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1、时辰药理学与临床用药时辰药理学与临床用药药剂科药剂科时辰药理学与临床用药时辰药理学与临床用药n时辰药理学 n是研究药物作用与机体昼夜节律相互关系的一门学科 。人和其他生物一样,存在着有规律地循环往复的周期 性运动,即“生物节律”。人体的基础代谢.体温变化.血糖 含量和激素分泌等功能都是呈规律性节律变化的,这种 变化会直接影响药物的吸收.分布和代谢等。运用时辰 药理学知识设计最佳给药方案,就可以更有效地提高疗 效,减轻毒副作用,对临床合理用药具有重要的指导意义（一）糖皮质激素类药n人体内激素的分泌具有明显的昼夜节律,其分泌高峰在 早晨78时,必须长期应用糖皮质激素(GC)类药时,将1d 的剂量于
2、早晨78时用药或隔日早晨1次给药,可减轻对 下丘脑-腺垂体-肾上腺皮质系统的反馈抑制,减少肾上 腺皮质功能下降,甚至皮质萎缩的严重后果。午夜给予 GC,即使剂量并不大,次日肾上腺皮质分泌的生理高峰 也可受到明显抑制糖皮质激素类药有人观察到1d4次以相同 间隔给予强的松龙25mg 可使肾上腺皮质激素内 源性分泌减少50%,而在 清晨1次给予10mg,则几 乎无影响（二）抗高血压药n人的血压在1天之中大多数呈“两峰一谷”的波动状态,即 911时.1618时最高,从18时起呈缓慢下降趋势,至次日 凌晨23时最低,老年高血压患者这种节律尤为显著，一 般降压药物的作用是在服药后0.5h出现,23h达峰值
3、.因 此,高血压病人应将服药时间由传统的1d3次改为上午7 时和下午14时两次为宜抗高血压药n尼群地平.卡托普利 均以清晨1次顿服2片为好，老年 患者如清晨1次顿服效果不满意,至下午仍有血压高峰出 现,可在下午15时左右再加服1片n吲达帕胺.美托洛尔.氨氯地平.珍菊降压片等,以上午 910时和下午1416时服用为宜（三）抗心绞痛药n心绞痛发作的昼夜节律高峰为上午612时,而治疗心绞 痛药的疗效也存在昼夜节律性，研究证明,三硝酸盐药 物在午前使用可以明显扩张冠状动脉,治疗心绞痛,而在 午后使用同样剂量则无法扩张冠状动脉n德国和美国的医生证明,单硝酸盐和二硝酸盐类药物在 早晨6时到中午12时对患者
4、的心电图S-T段具有最有利 的影响,用药后56h药效可达到最高峰抗心绞痛药建议这一类心血管病患者最好在早晨醒来时或起床后, 马上服用硝酸盐类药物受体阻滞剂普萘洛尔,上午8时和12时服用,可大大减 少患者的心搏数,抑制心脏病发作,而在午夜2时使用则 影响较小（四）强心苷类药n心力衰竭病人对洋地黄.地高辛和西地兰等强心苷类药 物的敏感性以凌晨4时最高,比其它时间给药的疗效约高 40倍（五）他汀类调血脂药n该类药抑制羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-COA)还原酶, 阻 碍肝内胆固醇的合成,同时还可增强肝细胞膜低密度脂 蛋白受体的表达,故使血清胆固醇及低密度脂蛋白胆固 醇浓度降低。由于胆固醇主要在夜间合成
5、,所以晚上给 药比白天给药更有效。常用药物有:辛伐他汀.普伐他汀 .西立伐他汀等（六）抗肿瘤药n肿瘤细胞在上午10时繁殖最旺盛,第2个生长小高峰在 2223时,而正常细胞则是下午16时生长最快，,应在正 常细胞不作快速分裂时给予化疗，因此肿瘤患者最佳 化疗时间应选择在上午或晚上进行,这时疗效最好,不良 反应最小。同时,肿瘤细胞对化学药物也具有特定的时 间敏感性抗肿瘤药n阿霉素 晚上6时使用,毒性最小,肿瘤抑制率和治愈率 均比一日内其他时间点给药好n甲氨蝶呤 在6时服用,毒性最大,24时服用,毒性最小(疗 效也最小),可在1022时之间给药（七）抗微生物药n实验表明n氨基糖苷类抗生素对大鼠的肾毒
6、性以20时给药最大,该 类药物的毒性是白天低,晚间高,与血药浓度密切相关,可 将白天剂量增加,晚间剂量减少。n半合成青霉素,上午10时服用,血药浓度比晚上10时服用 高2倍,抗菌作用最强。一般口服抗菌药应在饭前空腹服 用,使药物通过胃时不致过分稀释,达峰时间快,疗效佳n抗结核药属于浓度依赖型杀菌药,可采用早晨餐前1次服 用的“冲击疗法”（八）解热镇痛及抗炎药n吲哚美辛的吸收率以78时最高,1920时最低,而前列腺 素酶在晚间活性较强,为使风湿.类风湿病患者易于接受, 减少不良反应的发生,晚间宜酌情增量,早晨剂量宜小n阿司匹林在早晨服药的生物利用度较晚间服药大,在6时 口服1.5g,其体内消除速
7、率慢,半衰期长,药效高（九）抗组胺药n赛庚啶 早晨7时给予,疗效可维持1517h,若在下午19时 给药,疗效只维持68hn氯苯那敏.苯海拉明等抗组胺药,也以早晨服药疗效最佳（十）平喘药n支气管哮喘发作昼夜节律为午夜12时至凌晨5时为发作 高峰,此时血中肾上腺素浓度和cAMP浓度低下,乙酰胆 碱和组胺浓度增高,气道阻力增大诱发哮喘。平喘药应 采用日低夜高的给药方案n特布他林 晨8时为5mg,晚8时为10mg,可有效控制哮喘 发作n而氨茶碱 以早上7时应用毒性最低,效果最好（十一）抗溃疡病药n抗酸剂如碳酸氢钠.胃舒平等宜餐后13h和临睡前服用 最佳,因该类药物餐后服用,其排空延缓,具有更多的缓冲
8、作用n夜间胃酸分泌有一个高峰，西咪替丁.雷尼替丁.奥美拉 唑等治疗十二指肠溃疡药，均以睡前服用疗效佳胃粘膜保护剂硫糖铝.米索前列醇.胶体果胶铋等需半空 腹服用,且不能和抗酸剂同服（十二）降血糖药n糖尿病人在空腹时的血糖和尿糖都有昼夜节律性,在早 晨有一峰值(即黎明现象),非糖尿病人无此节律性，胰 岛素的降血糖作用,不论对正常或糖尿病人都有昼夜节 律,即在凌晨4时对胰岛素最敏感n磺脲类降血糖药 宜餐前30min服用,当餐后血糖升高时 ,该类药物的血浓度正好达峰n双胍类药物 宜餐后服用,有利于刺激外周组织利用 胰岛素n阿卡波糖 宜餐中服,可抑制食物中糖的吸收（十三）利尿药n氢氯噻嗪 宜早上7时服用,不良反应最少n呋塞米 于上午10时服用,作用最强（十四）其它类药n抑郁症有暮轻晨重特点，故5-羟色胺再摄取抑制剂氟 西汀.帕罗西汀等需在清晨服用n吗啡 以15时给药镇痛作用最弱,21时给药镇痛作用最 强n哌替啶 早晨610时肌注较18时肌注的药物吸收率高出 3.5倍n上午使用免疫增强剂,易出现发热，寒战和头痛,晚上用 药,副作用少,且疗效不减n总之,临床用药中还有许多药物都有时辰节律变化,有的 还有待我们在临床实践中不断发现和认识。按时辰药 理学用药可减少盲目性,根据药理时辰准确及时地将药 物送达病灶,使药物给药时间与人体生理节律同步化,进 而使临床用药更科学!更合理
