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1、第二十二章 治疗慢性心功能不全的药物Drugs for the treatment of chronic heart failure云南医专药理学秦渝兵第一节 概述充血性心力衰竭chronic (congestive ) heart failure ，CHF心脏收缩和舒张功能障碍，动 脉系统供血不足，静脉系统 （肺循环和体循环）淤血慢性心衰症状动脉系统供血不足：CO 倦怠、乏力肺充血 呼吸困难（劳力性、端坐）肝淤血 上腹饱胀、黄疸、心原性肝硬化消化道淤血 食欲 、恶心、呕吐肾脏淤血 蛋白尿、肾功能减退静脉系统淤血一、CHF时心肌的功能和结构变化1、功能变化影响心功能的因素：收缩性（Ca2+ 收
2、缩性 ）前负荷（心室肌在舒张末期所承受的 压力，即左室舒张末压）后负荷（泵血阻力）、耗氧量、心率 收缩功能障碍（心肌收缩性 ） 舒张功能障碍（心室舒张功能受限，不协调，心室的顺应性降低） 血流动力学参数的变化（心输出量、射血分数、心脏指数、心室压、dp/dtmax ；左、右室舒张末压、右房压 ）.2、结构变化心肌细胞凋亡和/或坏死（心肌细胞数量 ）心肌细胞外基质（胶原、纤连蛋白等）增加，心肌组织纤维化心肌肥厚与心室重构（心肌重量 ，致形态和功能改变）二、CHF神经内分泌变化（早期代偿，后期恶化）1、交感神经系统激活NE浓度升高：胞内Ca2+ ,心肌损伤血管收缩（后负荷 ）心率 （耗氧量 ）2、
3、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活Ang浓度增高（循环与局部组织）：收缩血 管、促NE释放，促ET-1生成，生长因子表达，心肌肥厚、醛固酮分泌3、精氨酸加压素增多：收缩血管 4、内皮素增多：收缩血管，促生长致心室重构5、肿瘤坏死因子（TNF-）增多（巨噬细胞、心肌细胞分泌）促进炎症反应，负性肌力作用6、心房钠尿肽、EDRF、PGI2：排钠利尿、扩张血管（多为有益）三、 受体信号转导变化1. 1受体下调，密度 2.1受体与G蛋白脱藕联，Gs心脏对 受体激动药敏感性 ，cAMP 阻断药治疗CHF的依据四、CHF药物治疗的演变心肾模式（洋地黄和利尿药，4060年代）心循环模式（强心，利尿+
4、扩血管药，7080年代）神经内分泌综合调控模式 （受体阻断药，ACE抑制药，AT1拮抗药，醛固酮拮抗药，90年代）现代治疗目标：缓解症状、防止或逆转心肌肥厚，延长寿命，降低病死率和提高生活质量五、治疗CHF药物的分类1、强心苷类：地高辛等2、利尿药 ：氢氯噻嗪、呋塞米3、血管紧张素转化酶抑制药：卡托普利、依那普利等4、血管紧张素（AT1）受体拮抗药：氯沙坦等5、血管扩张药：硝酸异山梨酯、肼屈嗪等6、受体阻断药 ：普萘洛尔、美托洛尔、卡维洛尔等7、钙拮抗剂 ： 氨氯地平等8、非强心苷类正性肌力药：米力农、维司力农等（磷酸二酯酶抑制药） 第二节 药物强心苷类（Cardiac glycosides，
5、1775)来源于植物 洋地黄毒苷地高辛毛花苷-C毒毛花苷-K化学结构 强心苷= 苷元（配基） 糖甾核、不饱和内酯环 葡萄糖、稀有糖构效关系1.苷元：是强心苷作用的关键部位C3位 羟基必与糖结合，若脱掉糖，转为构型失效C14位 羟基（强心必需)C17位 不饱和内酯环（打开，被饱和失效）甾核上“OH”数目影响药动学（ OH多 极性高）毒毛花苷-K（4个“OH”） 速效、短效洋地黄毒苷（1个“OH”） 慢效、长效数目 作用加强稀有糖 维持久2.糖一、药理作用(一）对心脏的作用1.正性肌力作用（positive inotropic action)直接作用于心脏（在体、离体、体外培养 细胞） 收缩加强、
6、敏捷表现： 心脏左室压力上升最大速（dp/dtmax) 心肌最大缩短速率(Vmax）收缩速度加快（敏捷） 左室功能曲线左移、上升（见图）结果：（1） 衰心心输出量衰心 心收缩力 CO 交感强力 外阻恶性循环，CO进一步减少强心苷（2）衰心工作效率 室壁张力 T=P(室内压）R(心室半径）心肌收缩力 每分射血时间 每博射血时间 心率肾上腺素？心肌耗氧因素强心苷作 功 耗氧量强心苷作用机制抑制Na+-K+-ATP酶 正性肌力作用：酶活性部分抑制（约20） Na Na-Ca2+交换 内Ca2+（ Ca2+内流、释放)中毒机制：酶活性抑制 30% 中毒 （心律失常） 细胞内失K+ 最大复极电位细胞内C
7、a2+堆积 后除极与触发活动（治疗量）（过量）接近阈电位 自律性0相除极速度、幅度 传导抑制对心肌电生理的作用电生理特性 窦房结 心房 房室结 浦肯野纤维自律性 降低 增高传导性 减慢有效不应期 缩短 缩短4. 对心电图的影响治疗量：T波压低，双相，倒置ST-T波呈鱼钩状P-R间期延长（房室传导减慢）Q-T间期缩短（复极加快，浦肯 野纤维、心室肌APD缩短）P-P间期延长（心率 ）中毒量：各种心律失常（二）对肾脏的作用强心苷 CO 肾血流量Na+-K+-ATP酶 （肾小管细胞） Na+重吸收 利尿抑制RAAS活性（三）对血管的作用正常人收缩血管，外周阻力增加，局部血流减少，心衰病人强心苷抑制交
8、感神经，外阻降低，局部血流增加二、体内过程吸收率 起效 作用消 半衰期 消除 肝肠循环 (%) 时间 失时间 方式 (%)洋地黄毒苷 90-100 2-4h 3-10d 5-7d 肝为主 26 地高辛 60-85 1-2h 1-2d 33-36h 60-90% 肾排 毛花苷C 20-30 10-30 1-1.5d 33h 90-100% 少min 毒毛花苷K 2-5 5-10 6h 19h 100% 少min 肾排三、临床应用1.CHF：增加心输量，降低舒张末压与容积，改善血流 动力学，缓解症状（水肿、 呼吸困难），提高 生活质量。伴高血压、瓣膜病、先天性心脏病疗效好严重二尖瓣狭窄及缩窄心包炎
9、无效贫血、甲亢、VitB1缺乏、肺心病、心肌炎诱发 CHF较差2. 心律失常心房颤动：减慢房室结传导，减慢心室率心房扑动：缩短心房肌ERP，房扑 房颤 心室率阵发性室上性心动过速四、不良反应1、胃肠道反应：厌食、恶心、呕吐、腹泻、腹痛2、神经系统：头痛、疲乏、眩晕、恶梦、视力模糊 色视障碍（黄、绿视）3、心脏毒性：室性早搏、房室结性、室性心动过速、房室传导阻滞等胞内Ca 2+ 后除极触发活动 胞内K+ 最大舒张电位 自律性 、传导 心律失常强心苷 抑制Na+-K+-ATP酶 中毒救治：1.停药2.血K+ 应补K+ （口服或静滴）3.心动过缓、传导阻滞（阿托品）4.苯妥英钠（阻止强心苷与受体结合
10、）5.地高辛抗体Fab片段（中和地高辛）五、药物相互作用1、奎尼丁提高地高辛血浓度 （组织置换）2、胺碘酮、钙结抗药、普罗帕酮 提高地高辛血浓度3、苯妥英钠 地高辛浓度全效量法（洋地黄量、负荷量，即有效控制症状的足够剂量）适用于急、重症（少用，中毒率达20）每日维持量给药方法地高辛全效量0.25mg tid2 维持量 0.25mg /天每日维持量 0.25mg /天，67天达稳态浓度给药方法血管紧张素转化酶抑制药及血管紧张素受体拮抗药一、血管紧张素转化酶抑制药（ACEI)卡托普利（captopril）依那普利（enalapril）西拉普利（cilazapril）贝拉普利（benazapril）
11、雷米普利（ramipril）血管紧张素原肾素Ang 缓激肽 PGI2、NOACEAng 失活肽 舒血管抗生长增殖收缩血管促NE释放促醛固酮分泌促ET-1分泌促细胞增殖ACE抑制剂1、治疗CHF的作用机制ACE抑制药 抑制循环与局部组织ACE Ang缓激肽扩张血管，降低前后负荷，CO扩张冠脉，增加冠脉供血，保护心肌，增加运动耐量 肾血管阻力，肾血流量，肾小球滤过， 尿量减少醛固酮释放，减轻水钠潴留减少NA释放和ET-1分泌，保护心脏抑制心肌和血管的肥厚、增生，阻止或逆转重构肥厚逆转重构肥厚的机制Ang增加心肌细胞内DNA、RNA含量，增加蛋白合成Ang Ang受体 激活多条信号转导途径Ang与A
12、T1 结合 激活PLC 三磷酸肌醇、二酰甘油细胞内Ca 2+ 激活C-fosxc-myc 促细胞生长激活酪氨酸蛋白激酶通路 激活核内转录因子 促细胞生长激活丝裂原激活的蛋白激酶（MAPK） 核蛋白磷酸化 促细胞生长2、临床应用广泛用于治疗CHF改善血流动力学，改善左心室功能提高运动耐力，逆转心肌重构肥厚改善生活质量，降低死亡率为治疗CHF的基础药物，与利尿药、 地高辛合用二、血管紧张素受体（AT1）拮抗 氯沙坦（losartan）缬沙坦（valsavtan）厄贝沙坦（irbesartan）n治疗CHF作用同ACE抑制药n完全阻断Ang的作用（ACE和糜酶途径）n对缓激肽无影响（避免干咳、血管神
13、经性水肿）利尿药中效能：噻嗪类（氢氯噻嗪、氯酞酮、吲达帕胺等）高效能：呋塞米、托拉塞米等低效能：螺内酯、阿米洛利一、药理作用 水钠排泄 血容量 前负荷利尿药 钠排泄 胞内Ca2+ 外围阻力 后负荷改善心功能， CO，缓解淤血症状二、临床应用轻度CHF单用噻嗪类中度CHF袢利尿药或噻嗪类和留钾利尿药合用重度CHF、慢性CHF的急性发作、急性肺水肿呋塞米受体阻断药美托洛尔（metoprolol）比素洛尔（bisoprolol）卡维洛尔（carvedilol ）CHF 交感神经活性增高 心肌耗氧量，损伤心肌RAAS活性受体下调（ 肌浆网摄入Ca 2+，加剧CHF舒张功能障碍）一、药理作用及机制1、阻
14、断受体，阻断儿茶酚胺的心脏毒性2、上调受体恢复对儿茶酚胺的敏感性，促进心肌舒缩功能的协调性3、抑RAAS和精氨酸加压素的作用，扩张血管，减轻水钠潴留，降低心脏前后负荷，减少心肌耗氧量4、减慢心率，延长左室充盈时间，增加心肌血流灌注5、抗心率失常作用，降低CHF猝死的发生率6、卡维洛尔阻断受体，降低后负荷。二、临床应用负性肌力作用可能使CHF恶化（1975年前禁用）用途：1.扩张型心肌病的CHF2.伴有高血压、心律失常、冠心病、心梗等3.常规治疗无效者应用注意1.小剂量（大剂量可加重心衰）2.疗效发挥需23月3.合用其他抗CHF药（如利尿药、 ACEI、强心苷等）4.严重心动过缓、左室功能减退、房 室传导阻滞、低血压及支气管哮喘 慎用或禁用。钙拮抗药短效制剂：硝苯地平、地尔硫卓、维拉帕米致CHF恶化，CHF者的病死率，不用长效制剂：氨氯地平大规模研究仍在进行中（可能与 心肌肥厚、抗
