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1、肿瘤与血栓形成Tumor and ThrombosisThrombosis and CancerCancer is an independent risk factor for VTE-increases risk by 4- to 6-fold 25% of VTE cases are associated with cancer- acute VTE 20% have known cancer- idiopathic VTE 10% have cancer within 12 months关系bodythrombosiscancer静脉血栓性栓塞症(venous thromboemboli
2、sm, VTE)的 流行病学血栓形成的高危因素Risk of VTE in cancer patients depends on:- tumour type（腺癌）- stage or extent of cancer- location (venous obstruction)- anti-tumour therapy (chemo, hormone, anti-VEGF)- tissue trauma(surgery, central venous catheters)- other risk factors(e.g., immobility, previous VTE)其它治疗因素lEP
3、O（癌性贫血）l他莫昔芬（乳腺癌）l激素（淋巴系统肿瘤）l反应停（MM等）l贝伐单抗（大肠癌、肺癌等）病理生理学 l1. 和所有类型的血栓形成一样, 癌症病人的 VTE也涉及: a) 血行停滞(stasis) b) 血管伤害(vessel injury) c) 血液的高凝固性状态(hypercoagulabe state of blood) 其中肿瘤细胞引发的高凝固性状态是最重要和 最具决定性的因素。 病理生理学l2. 癌症病人的血行停滞(stasis)是由于: a) 卧床不动(immobilisation) b) 卧床休息(bed rest) c) 巨大肿瘤肿块的静脉压迫(venous co
4、mpression) 病理生理学l3. 癌症病人的血管伤害(vessel injury)是由于:la) 肿瘤侵犯血管壁(vessel wall): b) 化疗药物对内皮细胞的损伤。病理生理学l4. 癌症病人的高凝固性状态(hypercoagulabe state): 实验室检查可以在50-70%的癌症病人发现高 凝固性(hypercoagulation)。造成高凝固性状态的机制高凝状态高凝状态TF 和CPTNF、IL-1凝血酵素血小板的黏着 和聚集单核 和内皮细 胞产生TF活化凝血因子 VIIa 和 Xa实验室诊断 l所有癌症病人的50-70%可以在实验室检查中 发现高凝固性状态(hyperc
5、oagulation实验室诊断l1 综合性筛选指标：PT、APTT；血小板计 数，血小板聚集功能；Fig；血粘度。实验室诊断l2 综合性特异性指标： （1） 反映血管内皮细胞受损：VWF、TM（血栓调 节蛋白 ）、6-酮PGF； （2） 反映活化血小板：血小板数量、黏附、聚集、 释放（-TG、PF4、GMP-140、TXB2）； （3） 反映凝血酶生成过多：FPA（Fibrinopeptide A） FPA是FbgFi过程中释放的一种肽，反应凝血 酶对Fbg的作用 ；TAT（凝血酶抗凝血酶III复合物 ） ；实验室诊断l（4） 反映抗凝血物质：AT-III、PC、PS、 FDP； （5） 反映
6、纤溶系统活性：D-二聚体、FDP- D、t-PA、PAI、FPB。 实验室诊断l3. 特定的TF和CP的活性在癌症病人是24倍 。肿瘤促凝物，CP半胱氨酸蛋白酶(EC 3.4.22.26)，分子量68K 直接活化因子x CP抗原增高：约85%的肿瘤患者血清。影象学诊断l当怀疑深静脉血栓形成时，加压超声成像检查 是首选的诊断性检查。加压超声成像检查对近 端深静脉血栓形成的敏感性和特异性大于95。 在癌症病人中VTE的预防 l高危人群：腺癌、手术、卧床、静 脉导管、化疗？l1. 癌症病人接受手术: LMWH是预防VTE的治疗选择, 手术前2小时开始, 然后 一天2次, 是安全而有效的。 2. 癌症
7、病人接受化疗: Levine(Lancet 1994)的随机研究指出乳癌接受化疗期间 低剂量Warfarin, 维持 INR 1.31.9, 可以安全而有效的 预防VTE; 但即使如此, 预防性的Warfarin还没有被采用 做为预防化疗引起VTE的标准治疗。至于LMWH则正在 研究用于此一情况。3. 有植入静脉导管的病人: LMWH和低剂量Warfarin(1毫克)都可以在有植入中央静 脉导管的病人预防VTE。 在癌症病人中VTE的治疗 l1. 抗肿瘤治疗:l2.手术取栓术l3.溶栓术：尿激酶、t-PAl4. 抗凝治疗l5、抗血小板治疗抗凝治疗l一开始给予LMWH, 然后给予至少6个月的口服
8、 抗凝血剂(一般都用Warfarin): a) 传统给法: Heparin 5000U推注, 然后每24小时连续输注 约30000U, 维持APTT 1.52.0倍。口服抗凝 血剂在给予Heparin后的24小时之内开始。癌 症病人必须接受至少57天的Heparin。lb) 现代给法: LMWH以体重调整固定剂量, 一天一次由皮下 给予, 不必抽血监测APTT。同时给予口服抗凝 血剂, 抽血监测PT(prothrombin time), 当 INR(international normalized ratio)达到治疗范 围(2.03.0)时停掉LMWH。 口服抗凝血剂要持续多久?l根据一般内
9、科病人使用的经验来推断：第一次发 作的病人建议3个月, 发作两次的病人建议终身服用, 至于其它的病人目前建议服用6个月。是否可以使用长期的LMWH来取代口 服抗凝血剂?l目前有许多随机研究在长期治疗比较口服抗凝 血剂和LMWH, 两者复发性血栓和出血的发生 率没有差别, 目前口服抗凝血剂仍然是长期治 疗的标准。LWMH只用于口服抗凝血剂无效或 者无法忍受口服抗凝血剂的病人。 抗凝新药1 fondaparinux磺达肝癸钠 l Fondaparinux是首个选择性抑制Xa因子的抗血栓制 剂，Xa是凝血过程中的关键因子，也是核心因子。在 血栓的治疗中，Xa因子在凝血酶原的产生过程中发挥 着重要作用
10、，后者则直接影响血块凝集。l 美国目前批准Arixtra用于预防深静脉血栓，包括下 肢深静脉血栓和肺栓塞，主要用于术后和骨折，膝关 节置换，髋关节置换，和其他有血栓风险的腹部手术 患者。另外，Arixtra可与华法令一起治疗急性深静脉 血栓或肺栓塞。葛兰素史克公司 抗凝新药2 Ximelagatran(Xim)系凝血酶抑制药,一种新型 的口服抗凝药物,对脑卒中、急性冠脉综合征 、矫形外科术后深静脉血栓栓塞和静脉血栓栓 塞的防治,取得较好的疗效.Xim致大出血的危 险性较少见,不需频繁的血凝监测,可作为华发 林的替代药物。Astrazeneca 公司 复发的处理 l有10%的癌症病人即使适当地口
11、服抗凝血剂仍 有VTE复发, 大多数临床医师建议再给予57天 的LMWH, 而且继续口服抗凝血剂维持较高的 INR(3.04.5)或每天给予LMWH。 植入下腔静脉过滤器(IVC filter)l对可能复发的高危险群, 或是血行动力学不稳 定的病人, 可以植入下腔静脉过滤器。但是即 使植入下腔静脉过滤器, 还是要尽可能给予抗 凝血剂。对于容易出血又需要抗凝血剂的病人 , 如: 进行中的出血、脑肿瘤、脑转移、或心包 肿瘤, 植入下腔静脉过滤器是治疗的选择。 Oral anticoagulation for prolonging survival in patients with cancerl3
12、986 patients, (6months,Relative risk (RR) = 0.96; 95% CI 0.80 to 1.16) , subgroup of SCLC, (RR = 0.69; 95% CI 0.50 to 0.96) lIn patients with SCLC, the evidence suggests a survival benefit at six months from warfarin particularly when the disease is extensive. lOral anticoagulation for prolonging su
13、rvival in patients with cancer Cochrane Database Syst Rev. 2007 Apr 18;(2):CD006466. Anticoagulation for thrombosis prophylaxis in cancer patients with central venous catheters.l3986 patientslCancer patients with CVC considering anticoagulation, should consider the possible benefit of reduced incide
14、nce of thromboembolic complications with the burden and harms of anticoagulation. lmeta-analysis Cochrane Database Syst Rev. 2007 Jul 18;(3):CD006468. Thalidomide and thrombosis. A meta-analysis. l3,322 patients ,lWhile thalidomide, dexamethasone and their combination were found to significantly inc
15、rease the risk of VTE events among MM patients by 2.6, 2.8 and eight times, respectively lThromb Haemost. 2007 Jun;97(6):1031-6. l Administering prophylactic doses of low- molecular-weight heparin or warfarin with therapeutic International Normalized Ratio reduces the risk of thromboembolic events among MM patients. lThromb Haemost. 2007 Jun;97(6):1031-6. 总结l肿瘤与血栓是相合促进的关系l高危患者的预防l血栓栓塞的治疗Click to edit company slogan
