Graves眼病诊治新进展

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1、GravesGraves 眼病诊治新进展眼病诊治新进展第一军医大学 南方医院 内分泌科 沈洁前言前言l甲亢是常见病、多发病，而甲亢性突眼 是Graves病特殊表现，其发病率大于 Graves病患者的50%，在诊断和治疗上 缺乏正规的方法。本讲座从Graves眼病 的定义、发病机制、主要临床表现、分 类分级、诊断、治疗、预防等方面，结 合最新进展，全面系统的介绍Graves 眼 病的诊治现状。一、定义一、定义lGraves眼病（Graves ophthalmopathy， GO），是一种危及视力且损伤外貌，并 呈进行性发展的一种自身免疫性疾病。 可发生在甲亢症状的同时、之前或之后 ，甚至甲亢缓解

2、后，少数仅有眼部表现 而无症状，称为眼型Graves病。 定义定义lGO是一种器官特异性自身免疫性疾病， 其特异性组织学变化是淋巴细胞和巨噬 细胞浸润，糖胺多糖堆集，眼外肌肿胀 、球后脂肪细胞增加（炎性活动期）， 后期结缔组织增生并发生纤维化（静止 期）。 二、发病机制二、发病机制lGraves眼病的病因尚不十分清楚。目前 认为Graves眼病是一种自身免疫性疾病 ，亦是多病因性疾病，受遗传和环境因 素的影响。l近年来的研究有以下几方面进展：l（一）自身免疫因素l1、垂体致突眼物质：垂体可能产生一种 致突眼物质（EPS），提取后可使动物的 眼球突出。进一步的研究认为EPS是正常 TSH的一个组

3、成部分，由TSH水解过来， 丧失了TSH的生物活性。但有致突眼作 用。但检测Graves眼病患者TSH并不高 ，且突眼亦可发生于全垂体摘除术后。发病机制发病机制发病机制发病机制 l2、眼肌周围的成纤维细胞、眼球后脂肪组织 的脂肪细胞和成纤维细胞的细胞膜上有促甲状 腺激素受体（TSH-R）。T细胞作用与上述有 TSH-R的细胞，分泌细胞因子，刺激这些细胞 增生，分泌氨基葡聚糖（GAG）和表达主要组 织相容性复合物抗原。l3、有人发现一种细胞毒抗体，能够对位于甲 状腺细胞膜和眼肌细胞膜表面抗原发生反应， 提示甲状腺组织和球后组织可能存在共同抗原 决定簇；还有发现浸润性突眼病人存在针对眶 后抗原的致

4、敏T细胞。 发病机制发病机制l（二）遗传因素 流行病学研究发现浸润 性突眼的发病存在一定的家庭聚集倾向 ，提示浸润性突眼的发病可能与遗传因 素有关。l（三）环境因素Hagg等发现GO患者中吸 烟者达83%，而对照组仅31%，无突眼 Graves病为40%，说明吸烟等外界因素也 可能与GO发病有关。l 二、临床表现：二、临床表现： l（1）畏光流泪，眼异物感、疼痛。l（2）突眼度在1620mm，重症30mm， 双眼突出度常相差23mm，也可单眼外 突。l（3）眼睑浮肿或肥厚，结膜充血水肿， 重者球结膜膨出，眼阜水肿。临床表现临床表现l（4）眼肌受累后，眼球活动受限或固定 ，视野缩小、复视、极少数

5、可发生眼球 不全脱位（Globe subluxtation）。l（5）眼闭合不全时，可发生角膜炎，溃 疡、穿孔、全眼球炎或视神经萎缩，均 使视力下降，甚至失明。眼睑浮肿或眼睑浮肿或 肥厚，结膜肥厚，结膜 充血水肿充血水肿眼裂增宽，眼 球露白严重的恶严重的恶 性突眼性突眼甲亢性突眼常伴有甲亢性突眼常伴有 胫前粘液性水肿胫前粘液性水肿临床表现临床表现lGraves眼病几个特殊眼征。 （1）眼睑后缩、上睑向下动作迟缓（Von Graefe征）（2）当眼球突出明显时，上睑缘不能复 盖角膜，暴露角膜上缘的结膜巩膜。患 者呈现出受惊凝视的表情，称作 Darymple征。 （3）眼睑吹气样浮肿（Enoth氏

6、征）临床表现临床表现（4）当眼睑闭合时有颤动，称眼睑震颤 （Rosenbach氏征）（5）瞬目反射减少（Stellwag氏征） （6）眼肌麻痹（Ballet氏征）上视不能上视不能 皱额皱额眼球外突三、分类分级三、分类分级lGraves眼病分为非浸润性突眼（良性突 眼）和浸润性突眼（恶性突眼）lwerner等1969年制定了GO NOSPECS 6级 诊断及分级标准，Graves眼病分6级，分 级如表1所示。l 分类分级分类分级l 表1 Graves眼病的分级分级 定义l0 无症状和体征l1 仅有体征，无症状l2 软组织受累l3 眼球突出l4 眼外肌受累l5 角膜受累l6 视神经受累l 分类分级

7、分类分级l第1级为非浸润性突眼，又称良性突眼或 单纯性突眼，大多数Graves眼病属此种 。病人无症状，仅有眼裂增宽、凝视上 睑挛缩、向下看时上睑的下垂落后于眼 球、看近物时两眼内侧聚合不良及向上 看时前额皮肤不能皱起等眼征。突眼不 明显，突眼度不超过18mm。甲亢控制后 ，眼征逐渐恢复。 分类分级分类分级l第2-6级为浸润性突眼，又称恶性突眼，约占 5%-10%，多为男性病人，症状明显。由于球 后软组织水肿、浸润，病人可有眼内异物感、 畏光、流泪、结膜流血和水肿及眼睑肥厚。突 眼明显，突眼度19mm以上，两眼突眼程度常 不等，也可仅单眼突。眼外肌受累继发细菌感 染，严重时可有角膜混浊、坏死、

8、穿孔和失明 。视神经受累可造成视神经萎缩、视力下降和 失明。 四、诊断：四、诊断：l （一）、GO的诊断首先要确定病人是否有自身免疫性疾病，测 定血清T3、T4、TSH和抗甲状腺球蛋白（ thyroglobulin）抗体，抗甲状腺微粒体（ microsome）抗体或抗甲状腺过氧化物酶抗体 （thyroid peroxidase）抗体，以及TSH受体抗体 ，可以观察甲状腺功能是否异常，是否有自身 免疫性甲状腺疾病的迹象。然后要观察病人是否有典型的GO临床表现 ，如突眼、眼裂增大，上眼睑挛缩，少数有复 视，甚至上睑下垂。恶性突眼除突眼外还伴有 疼痛、流泪。l 诊诊 断断 l（二）、活动性GO的判断

9、：诊断一旦成立，判断属早期炎性活动 期或晚期静止期很关键。 1、临床活动性评分（CAS）1997年Mouritis再次用其此标准观察 CAS观察了GO患者对治疗的反应，结果 显示，CAS能有效地预测免疫抑制剂对 GO的疗效，GO活动性是治疗成功的关 键。 诊诊 断断l评分标准：l（1）眼球或球后疼痛或压迫感；（2）眼球左 右上下运动感疼痛；（3）眼睑充血；（4）眼 结膜弥漫充血；（5）球结膜水肿；（6）眼阜 水肿；（7）眼睑水肿；（8）眼突出度：在1-3 个月内增加2mm;（9）在1-3个月内视力表敏 感度下降1行以上；（10）1-3个月内眼球运动 在任何方向下降5。以上每小点1分共10分，评

10、分愈高则活动性愈 大。诊诊 断断l2 GAG测定当GO处于炎性活跃期时，由于自身免疫反应 使大量淋巴细胞浸润，致敏的T淋巴细胞释放 细胞因子等作用于成纤维细胞，使其增殖并产 生大量GAGs沉积于眼部，造成眼部出现各种 症状。 3、血清甲状腺刺激抗体（TSAb）： TSAb 是Graves病的主要致病因子，与甲状腺细 胞膜上TSHR结合后，通过不同信号传导途径 调节甲状腺细胞生长、分化和激素的合成与分 泌。在伴发GO患者中TSAb阳性率较不伴眼病 患者高，严重的GO患者常有高滴度的TSAb。 诊诊 断断l4、A型超声的应用 A型超声显示炎性活 动期其眼外肌回声波峰降低（40%） ； 静止期回声波

11、峰升高（40%）； l5、CT的应用 GO患者眼球运动受限， 突眼、复视等都与眼外肌肿胀密切相关 。CT扫描4个基本特征是眼球突出、眼外 肌肿胀、视神经增粗、眶隔前移。 诊诊 断断l6、磁共振成像（MRI）的应用 MRI将T1加权 显像（T1 W）和短反转时间反转恢复序列（ STLR）技术相结合，可以控制眼眶内脂肪对 图像的影响，进而观察由于炎症所引起的眼肌 与脂肪本身的变化，准确地显示正常及病变组 织的结构。其信号强度与组织内含水量有关， 因而可用来评估球后组织炎症活动程度。此外 尚具有多平面成像，无电离辐射等性，极其适 用于眼科病变的诊断与研究。诊诊 断断l7、In pentetreoti

12、de（InDTPA-D Phe）显像 法 l生长抑素受体主要存在于神经内分泌细胞和淋 巴细胞中，在GO早期，即炎性活动期，球后 组织有大量淋巴细胞浸润。In-pentetreotide 是放射性核素标记的生长抑素类似物，能与淋 巴细胞等表面的生长抑素受体结合，敏感地显 示生长抑素受体阳性区。 五、治疗五、治疗l 1、治疗前的评估GO的严重性和活动性并不平行，但在决定 治疗时两者都很重要。如果眼病不严重，即使显示一定的活动性， 也不需要治疗；如果眼病严重，评估活动性则很重要，活动 性眼病，内科治疗有效，特别是糖皮质激素和 （或）球后放疗；非活动性眼病，则适合外科治疗（眼眶减压 或复原术）。治治

13、疗疗l2 非严重Graves眼病的处理轻度眼病一般无需特殊治疗，简单的局部支持 疗法通常足以缓解症状。平时可戴黑色或茶色 眼镜，以减轻强光对眼的刺激；睡眠时采取头 高脚低位并服用利尿剂以减轻眼部水肿；用人 工泪液（1%甲基纤维素点眼剂或素高捷高眼剂 ）点眼，以防止眼睛干燥、异特感；对眼睑挛 缩、眼裂增大者给予5%10%胍乙啶或1%心 得安点眼剂点眼；对闭合困难者用胶布牵拉上 、下眼睑使之闭和；佩带棱镜可减轻复视；治治 疗疗l3 、严重Graves眼病的处理（1） 糖皮质激素：仍是Graves眼病的基础治 疗手段，对软组织炎性改变和视神经受累非常 有效，而对眼外肌功能失调、尤其是突眼效果 较差。

14、有口服、局部（球后或结膜下）和静脉 注射3种途径。一般口服糖皮质激素剂量大且 疗程长（36个月），减量或停药时复发率高 。（2） 球后放射治疗；仍是主要的治疗方法， 不但对软组织炎性改变及新近出现的眼外肌受 累特别有效，而且对视神经受累有效，但对突 眼和眼球运动障碍效果较差。 治治 疗疗（3）球后放疗与糖皮质激素合用：前瞻性研究8 发现球后放疗与口服大剂量糖皮质激素合用比 两者单独应用疗效好，糖皮质激素可防止放疗 后眼部症状的短暂加剧，放疗可减少停用糖皮 质激素后眼病复发。因此，对于严重眼病，如 果保守治疗，应选择这种联合疗法。 （4） 复原手术：在药物治疗一段时间，通常1年 以上，已没有炎症

15、表现，但仍有明显突眼、复 视、上睑挛缩或明显眼袋的，可采取手术治疗 ，包括：眼眶减压术、眼肌手术、眼睑手术、 美容手术等。 接受直线加速器球后接受直线加速器球后 照射联合糖皮质激素照射联合糖皮质激素 治疗的患者治疗的患者治治 疗疗l（5）免疫抑制剂 由于发病机制可能与T 细胞有关，因此能抑制T细胞的药物就能 达到治疗效果。 包括环孢霉素A 、中成 药物雷公藤多甙等。l（6）血浆置换：少数病例已获成功，但 副作用相对常见，且复发需要进一步的 血浆置换，故可作为严重Graves眼病， 其他治疗均失败时“绝望的”治疗。治治 疗疗l研究中的新方法l1、生长抑素类似物：也可用于治疗Graves眼病 10，优点是没有上述的副作用。l2、静脉注射免疫球蛋白：有研究显示11疗效 与球后放疗及口服糖皮质激素无差别，但尚需 进一步证实，同时必须警惕血浆制品潜在危险 及经济负担。l3、其他：偶有溴隐亭12、针灸等有效的报道 。眼球固定露眼球固定