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1、药物相互作用与合理用药 山西医科大学 张淑秋基本概念配伍禁忌：药剂生产和应用中的物理、化学配伍变化，影响制剂质量、疗效 药物相互作用：配伍用药时体内相互作用，影响疗效、不良反应药物相互作用 机理药物动力学方面：影响药物体内过程；药效学方面：影响与受体的结合； 类型协同作用：相加或增强拮抗作用： 效果有益的相互作用有害的相互作用主要内容药动学相互作用药效学相互作用中西药相互作用药物动力学相互作用有益的相互作用如多巴脱羧酶抑制剂（卡比多巴或苄丝肼）可抑制左旋多 巴在外周的脱羧。两者合用可增加药物进入中枢而提高疗 效，减少外周部位的不良反应。有害的相互作用降糖药常因引起低血糖而产生心悸、出汗反应，合
2、用普萘洛 尔可掩盖这些反应，但普萘洛尔可阻抑肝糖的代偿性分解 ，而使血糖更加降低，增加了发生虚脱反应的危险性。 红霉素与阿司匹林：两者均有一定的耳毒性，单独应用毒 性不显著。联合应用毒性增强，易致耳鸣、听觉减弱等。药物动力学相互作用胃肠道吸收的改变络合作用和吸收作用 四环素类在胃肠道内能与金属离子(钙 ,镁,铝,铁)形成难吸收络合物.因此某些食物(如牛奶)或药物( 含镁,铝和钙盐的制品,铁制剂)能显著减少四环素的吸收.降血脂药物消胆胺为阴离子交换树脂，它与甲状腺素、保太 松、洋地黄毒甙、华法等药物配伍时，由于吸附作用影响 这些药物吸收，如同时应用需间隔5个小时。 来烯胺和考来替泊除了能与胆酸结
3、合,阻止胆酸再吸收作用外 ,还能与胃肠道中酸性药物(如华法林)结合,因此,服药间隔的 时间应尽可能延长(最好是4小时). . 药物动力学相互作用胃肠道吸收的改变pH值改变：酮康唑口服需要酸性环境下溶解,不宜与抗 酸药、抗胆碱药、H2 受体阻断药或酸(质子)泵抑制药( 奥美拉唑)合用。如需合用,应至少在酮康唑应用2小时 后给予。 碳酸氢钠能显著地降低四环素的吸收，因为四环素在 pH5左右溶解度是最小，与碳酸氢钠配伍时胃液pH升高 ，使四环素溶解度下降，影响四环素的吸收。 药物动力学相互作用胃肠道吸收的改变运动的改变 ：甲氧氯普胺、西沙必利、泻药增加胃肠 蠕动，加速其他药物通过胃肠道,由此引起吸收
4、减少,特别是对那些需要与吸收表面长期接触的药物以及仅 在胃肠道特殊部位被吸收的药物影响更大.如可减少 控释制剂和肠溶制剂的吸收. 抗胆碱能药减弱胃肠道运动,既可使其他药物溶解延迟 ,也可减慢胃排空而减少吸收；又可使一种药物较长 时间停留于适宜的吸收区域而增加吸收. 药物动力学相互作用胃肠道吸收的改变胃肠道酶的影响：口服地高辛以后，部分药物可 在肠道细菌的作用下转化为无强心作用的双氢 地高辛和双氢地高辛甙元，但口服红霉素等药 物后可抑制肠道里这些细菌的转化作用，使地 高辛的转化减少，在肠道里的吸收增加，血浓 度升高，可引起中毒。 药物动力学相互作用分布的改变 蛋白结合率的改变：若二种药物在蛋白同
5、一结合位置上进行 竞争，亲和力大的把亲和力弱的药物置换出来，结果使置 换下来的药物其游离型浓度增加。蛋白结合率越高( 90%)、表观分布容积小的药物，相互作用危险性较大。丙戊酸可竞争苯妥英的蛋白结合,并抑制苯妥英的代谢.合用 两种药物,即使总苯妥英血药浓度在安全治疗范围内,但苯 妥英游离浓度增高,仍可引起不良反应.相反,苯妥英可降低 丙戊酸血清浓度.并用两种药物时应密切监测, 调整剂量. 药物动力学相互作用分布的改变 蛋白结合率的改变：如磺胺类、水杨酸类药物、保泰松、可以置换甲苯磺丁 脲等口服降血糖药的蛋白结合，引起低血糖反应；保泰松、羟基保泰松、水杨酸类、安妥明、苯妥英钠可 置换双香豆素、华
6、法林等抗凝血药的蛋白结合，引起 凝血障碍、出血等。 药物动力学相互作用在实际工作中，水合氯醛、氯贝丁酯、萘啶酸、 吲哚美辛、阿司匹林、保泰松、长效磺胺等均 有较强的蛋白结合能力。它们与口服降糖药、 口服抗凝药（双香豆素）、抗肿瘤药（如MTX ）等联合应用，可使后面一些药物的未结合型 者血浓度升高。如不注意，可致意外。 药物动力学相互作用影响代谢的因素：引起药物相互作用的主要原因酶抑制作用酶诱导作用 药物代谢酶细胞色素P450（CYP450)（肝微粒混合功能氧化酶系统，MFO）非微粒体酶底物（substrate）与抑制剂（inhibitor）在代谢药物中，最重要的是CYP3A4亚族，约占全部药物
7、的50%； CYP2D6约为30%； CYP2C9约占10%； CYP1A2约占4%； CYP2A6和CYP2C19分别占2%。能抑制或诱导CYP3A4活性的药物，发生药物相互作用的可能性越大。2D6、2C9、2C19等与遗传多态性有关。P450酶及其分类P450的遗传多态性肝微粒体细胞色素P450混合功能氧化酶系统，可受遗传、 年龄、机体状态、营养、疾病、吸烟、饮酒等多种因素的 影响，尤其是药物，能够显著影响药酶的活性。 由于P450的遗传多态性，使药物代谢存在着种族和个体差 异，尤其是CYP2C19和2D6。一般分为两种表型，即快代 谢型EM（extensive metabolizer）和
8、慢代谢型PM（poor metabolizer ）。CYP2D6和CYP2C19存在遗传多态性。20%的亚裔人几乎完全缺乏CYP2C19。异喹胍的4-羟基化代谢，存在强代谢型和弱代谢型两种人群，与CYP2D6的肝内缺乏及其基因突变有关。表型分型可采用药酶的特定底物作为探针药或工具药，如异喹胍、右美沙芬等，判定人群中的EM和 PM。也可用DNA作等位基因进行基因分型。这对合理用药和预防不良反应，有着重要意义。因PM可使药物在体内蓄积而致不良反应增高。P450的遗传多态性代谢物砜5- 羟基5-氧- 去甲基27%27%2C193A446%94%4%3A42C19 R-异构体2%CYP450CYP45
9、0Clint = 14.6 L/min/mgClint = 42.5 L/min/mg与R-异构体相比， S-异构体由CYP2C19代谢更少Omeprazole R/S代谢差异快快慢慢S-异构体P450与药物代谢主要被CYP3A4代谢的药物：大环内酯类；钙拮抗剂；卡马西平；酮康唑；主要被CYP2C19代谢的药物：奥美拉唑；阿米替林；苯巴比妥；美芬妥因主要被CYP2D6代谢的药物：普罗帕酮；普萘洛尔；右美沙芬P450酶的诱导与抑制酶促作用: 诱导药酶活性增强、使其它药物或本身代谢加速、导致药效减弱的药物，称为药酶诱导剂。酶抑作用: 抑制或减弱药酶活性、减慢其它药物代谢、导致药效增强的药物，称为药
10、酶抑制剂。药物相互作用：酶抑制作用所致药物相互作用远大于酶促作用，约占全部相互作用的70%；酶促作用占23%，其它为7%。P450酶的诱导与抑制常见酶抑制剂别嘌呤醇、乙胺碘呋酮、氯霉素、氯丙嗪、西咪替丁 、环丙沙星、右丙氧芬、地尔硫、乙醇（急性中毒时 ）、红霉素、丙米嗪、异烟肼、酮康唑、美托洛尔、 甲硝唑、咪康唑、去甲替林、口服避孕药、羟保泰松 、奋乃静、保泰松、伯氨喹、普萘洛尔、奎尼丁、丙 戊酸钠、磺吡酮、磺胺药、硫利达嗪、甲氧苄院、维 拉帕米等。遇有这些药物时应警惕酶抑相互作用的发 生。CYP450酶抑制与相互作用酶抑药(A)联用药物(B) 相互作用及后果氯霉素双香豆素类B代谢受阻，可引起
11、出血环丙沙星茶碱B代谢受阻，血浓度升高，出现不良反应， 甚至可致死红霉素茶碱同上呋喃唑酮麻黄碱 间羟胺B血浓度上升。血压异常升高别嘌呤醇巯嘌呤， 硫唑嘌呤A抑制黄嘌呤氧化酶，使B的代谢受阻，效 应增强，有危险性常见酶诱导剂巴比妥类（苯巴比妥诱导作用最强）、卡马西平、乙 醇（嗜酒慢性中毒者）、氨鲁米特、灰黄霉素、氨甲 丙酯、苯妥英、格鲁米特、利福平、磺吡酮（某些情 况下起酶抑作用）等。 可使其他合并用药代谢加速，血药浓度降低，药效降 低。CYP450酶诱导与相互作用酶促药(A)联用药物(B)相互作用及后果苯巴比妥口服抗凝药B加速失效苯巴比妥多西环素B的抗菌作用减效苯巴比妥维生素KB减效可引起出血
12、利福平口服避孕药B加速代谢失效，可引起意外怀孕或突破 性出血苯巴比妥环磷酸胺BB为前体药物，在体内代谢为醛磷酸胺而 作用，加速代谢可加强细胞毒性典型事例特非那定(terfenadine)是第二代非镇静性抗组织胺药物，问世后不久成为最受临床欢迎的抗过敏药物。1986年1996年间，WHO药物不良反应协作中心共收到17个国家976例抗组织胺药的不良反应报告，几乎全部为第二代抗组织胺药物所致。其中发生心脏毒性反应最多的就是特非那定98例;其次是阿司咪唑25例，氯雷他定13例，西替利嗪2例。发生机制：代谢性相互作用。典型事例特非那定(terfenadine)80年代初由德国一家药厂开发成功，属于第二代
13、抗组胺药 。它的最大优点是药物本身和它的代谢产物，不会透过血 脑屏障，因而不会对中枢神经系统产生镇静作用，没有服 用苯海拉明、非那根和扑尔敏后出现的嗜睡、困倦、乏力 、注意力不集中等副作用。 特非那定”属于强效抗过敏药，服药后半小时，即在血液中 出现并起效，2小时后血中浓度达到最高值，药效维持可长 达12小时以上；一天之内只需要服用2次，服药也方便， 典型事例特非那定(terfenadine)1989年，美国的一位妇女，在用药第9天时，突发昏厥， 经医生做心电图检查发现异常。对这件事进行联机检索 ，发现了类似病例。当一小部分年轻妇女服用抗组胺药特非那定时，由于性 别对药物反应的差异而引发室性心
14、动过速，对年轻妇女 极为有害，甚至有可能导致意外死亡。美国FDA立即着 手追查原因, 结果发现，“特非那定”药物本身没有可疑之处，很可能与用药不当有关。特非那定为前体药物，主要由CYP3A4代谢为特非那定酸，此活性代谢产物既发挥抗组织胺作用，且心脏毒性比原形药物显著为低。当并用CYP3A4抑制药物（如红霉素、唑类抗真菌药物、H2受体阻滞剂、皮质激素以及口服避孕药等）时，可使特非那定代谢受阻，血药浓度明显升高而影响心肌细胞的钾通道电 流和静息电位的稳定性，致使复极离散，最终发生TdP（尖端扭转型）室性心动过速而致死。典型事例特非那定(terfenadine)典型事例特非那定(terfenadin
15、e)美国FDA、法国、意大利撤出市场；德国、丹麦、英 国改为处方药管理；我国仍为非处方药。应慎重使用。典型事例美贝拉地尔是一个钙通道（T通道）阻滞剂。因严重药物相互作用，于1998年6月，FDA与罗氏药厂决定撤出市场，寿命仅11个月。机制：此药为一个强效药酶抑制剂，主要抑制CYP3A4酶和2D6酶，致使许多心血管药物代谢受抑而产生毒性作用。与美托洛尔并用，可使血药浓度增加45倍，导致严重心动过 缓； 与受体阻滞剂（普萘洛尔、纳多洛尔、缓释美托洛尔、美托 洛尔加尼索地平）并用致严重心源性休克，甚至死亡； 使环孢素血药浓度增加23倍；使奎尼丁AUC增加50%； 使特非那定、阿司咪唑、西沙比利血药浓
16、度明显增加， QTc延 长致严重心律失常； 使他汀类调血脂药物血浓度增高，显著增加骨骼肌溶解的危险 性； 现在已知至少与26种药物发生不良相互作用。典型事例美贝拉地尔典型事例大环内酯类：红霉素其药物相互作用机制分为两类。 一类发生在肝脏，通过抑制CYP3A4使药物代谢受阻；另一类发生在肠道，通过抑制肠道菌群使药物分解代 谢受阻。如溴隐亭、地高辛、环孢素也有促胃肠动力作用，使胃肠道蠕动亢进，吸收面积 增大，均使受变药物作用增强。临床所见相互作用大多数属于第一类情况。此类抗生素为1416员环的内酯化合物，结构中心连有 23个氨基糖，在肝脏经CYP3A4代谢，脱去氨基糖分子 中叔胺基的N-甲基，此代谢物再与P450分子中血红蛋白 的亚铁形成亚硝基链烃复合物而使药酶失去活性。红霉素罗红霉素一般14员环的红霉素、克拉霉素、醋竹桃霉素等与CYP3A4形成复合物的作用最强，发生的不良反应最严重； 罗红霉素
