制剂成型原理与技术

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1、*1*2制剂成型原理与技术制剂成型原理与技术相分离技术相分离技术制粒技术制粒技术微丸成型技术微丸成型技术压片技术压片技术纳米粒制备技术纳米粒制备技术*3第一节 相分离技术相分离技术微型胶囊的制备，15000m的粒子 微型胶囊Microcapsules （简称微囊）:将固体或液体 药物（简称芯料），利用高分子物质或共聚物（简称囊 材）包裹于药物的表面，半透明、封闭的微型胶囊，粒 状或圆球形。 根据临床需要，可将微囊制成散剂、胶囊剂、片剂、注 射剂及软膏剂等 1、掩盖药物不良气味和口味2、提高药物稳定性3、防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激4、液态药物固态化，便于应用与贮存5、减少复方药物配伍变化

2、6、控制药物释放速率7、药物浓集于靶区8、活细胞、疫苗、生物活性物质不会变性 ，活性损失*4囊心物囊心物除了主药外，还可加入为了提高微囊质量而加入 的附加剂，如稳定剂、稀释剂及控制释放速度的阻 滞剂或促进剂等。 *5*61囊材的要求及种类条件： 良好的成膜性能，性质稳定，能减少挥发性药 物损失，有适合要求的释药速度，有力学强度 无毒、无刺激，与囊心物配合不反应 用适当方法包裹，囊心物完全封闭，囊壳有一 定强度和弹性 适当的黏度、渗透性、溶解性、吸湿性 生物环境-良好的生物相容性 控释体系-生物可降解性。1囊材的要求及种类种类： 天然高分子：明胶、阿拉伯胶、壳聚糖、蛋白质 半合成高分子：纤维素衍

3、生物 合成高分子：生物可降解：无毒、成膜性好、用于注射给药生物不可降解*72影响微囊粒径因素 囊心物大小；囊材用量与黏度制备方法制备温度制备时搅拌速率附加剂浓度*8*93.微囊的释药特性及其影响因素微囊的释药过程主要包括扩散、囊壁的溶解、消化和降解。扩散4阶段初期突释，微囊表面药物 慢速释放，逐渐溶解药物 较快速稳态扩散释放，药物饱和溶液（长） 较缓慢释放，药物残留不饱和溶液影响因素主要有：囊膜的种类及厚度囊壁相同，微囊粒径越小，越慢囊壁相同，越厚，越慢药物的溶解度在介质中溶解度越小，越慢附加剂工艺条件pH释放介质的离子强度等。*10微囊的制备方法根据药物和囊材的性质以及对微囊粒度大 小和释放

4、药物速度等的要求，可选择不同的 制备方法。目前制备微囊的方法众多，可归纳为化学 法和物理机械法、物理化学法三大类 。物理化学法中的单凝聚法和复凝聚法较为 常用。 *11相分离-凝聚法制做微型胶囊在芯料与囊材的混合物中（乳状或混悬状），加入另一种物质（无机盐或非溶剂或不良溶剂、凝聚剂、凝聚诱导剂，或采用其他手段如改变温度或pH ），用以降低囊材的溶解度，使囊材从溶液中凝聚出来而沉积在芯料的表面，形成囊膜，囊膜硬化后，完成微囊化。 单凝聚法、复凝聚法、液体球形结聚技术（溶剂-非溶剂法）、复乳包裹法（液中干燥法、乳化溶剂挥发法）*12*13相分离-凝聚法制做微型胶囊步骤将囊心物乳化或混悬在囊材的溶液

5、中； 使囊材凝聚并沉积在囊心物的周围使成囊膜 ； 囊膜的硬化。1.1.单凝聚法单凝聚法(simple coacervation)(simple coacervation) 以一种高分子化合物为囊材，将药物分散在囊材的水溶液中，然后加入凝聚剂（强亲水性非电解质或强亲水性电解质），由于凝聚剂夺走了囊材胶粒上水合膜中的水，囊材的溶解度降低而凝聚出来形成含药微囊。 凝聚作用可逆，可利用这种可逆性使凝聚过程反复多次，直至制成满意的微囊。再利用囊材的某些理化性质，使形成的凝聚囊胶凝结并固化，形成稳定的微囊。 水相分离单凝聚法 ：油溶性固体或液体的微囊化。 有机相分离单凝聚法：水溶性固体或液体的微囊化。*1

6、4单凝聚法常用的囊材除明胶外，还有CAP、 乙基纤维素、苯乙烯-来酸共聚物等。 囊材胶凝影响因素： C，有利于胶凝。T有利于微囊成形。C越大，可胶凝的T 上限越高。电解质中阴离子促进胶凝的作用，SO4 2- 最强， Cl-次之。 *152 2复凝聚法复凝聚法 利用两种带有相反电荷的高分子材料为囊材，囊心 物分散在囊材的水溶液中，一定条件下，当两种具相反 电荷的亲水胶体溶液相遇时，由于电荷中和而产生凝聚 ，药物包裹形成微囊。常用明胶-阿拉伯胶外，还可用明胶-桃胶、明胶-邻苯 二甲酸醋酸纤维素、明胶-羧甲基纤维素、明胶-海藻酸钠 等明胶常与其他材料配对使用。因为明胶不仅无毒， 而且成膜性能好，价廉

7、易得，能满足复凝聚法包囊工艺 的要求。 *16例1 甲地孕酮微囊的制备处方 甲地孕酮 2g 3.3明胶溶液 60ml制法 取甲地孕酮微粉2g，混悬于3.3明胶溶液 60ml中，加 10醋酸调pH3.53.8，置50水 浴中搅拌。滴加60Na2S04溶液，在显微镜下观察 已凝成囊为止，立即倒入搅拌着的稀释液中，使微 囊稀释、胶凝，然后沉降。倾去上清液，用稀释液 洗涤23次，除去未凝聚的囊材。最后再将微囊混 悬于适量稀释液中，加入37甲醛溶液24ml， 搅拌，再加入20NaOH调pH89，低温放置过夜 ，过滤，用水洗至无甲醛，即得。分析本方法只用明胶做囊材，单凝聚法制备。*17例2 牡荆油微囊的制

8、备处方 牡荆油 3g3阿拉伯胶溶液 100ml3明胶（A型）溶液 100ml制法 取适量阿拉伯胶与牡荆油3.3ml（3g）制成初乳， 以3阿拉伯胶溶液100ml稀释初乳成为一般乳剂。另取3 明胶（A型）溶液100ml，用10NaOH调pH至8，使两 溶液保持在50搅拌混合，用10醋酸调混合液pH为 4.06，继续搅拌5min，以两倍体积的水稀释，自然降温至 28左右，然后冰浴中迅速冷却至10以下，加入 37 甲醛2ml，30min以后以10NaOH调pH至78，继续搅 拌34h，放置，微囊下沉。吸滤，水洗去甲醛，50干 燥即得。*18分析 （1）明胶和阿拉伯胶为囊材，复凝聚法制备 。 （2）明

9、胶是最常用的囊材，制备时因水解方 法不同而有A型和B型之分。酸法水解制备 的是A型明胶，其等电点为79，B型明胶 是用碱法水解制得的，等电点为4.75。 当pH在等电点以上时，明胶带负电荷，pH 在等电点以下则带正电荷。两种明胶在成膜 性能上无明显差别，可根据药物性质加以选 择。但A型明胶性质较稳定且不易长霉。用 作囊材的明胶浓度一般为210。*19第二节第二节 制粒技术制粒技术将药物粉末与适宜的辅料混合，采用适宜的方 法聚集成颗粒的制备技术称为制粒技术。颗粒制备常采用干法造粒、湿法制粒、流化造 粒和喷雾造粒。 *20中药颗粒的制备工艺通则：选料去杂 工业提取浓缩干燥制粒。选择更优良的辅料和改

10、进工艺条件，提高 颗粒的质量，改善其性状。在辅料上，除了糖粉、糊精、可溶性淀粉 外，还选用麦芽糊精、乳糖、微晶纤维素、 微粉硅胶、羟丙基淀粉等。在工艺上，传统工艺干燥时间长、药材中 热不稳定成分损失较多，采用动态提取、真 空低温干燥或瞬间喷雾干燥、干法制粒、高 速搅拌制粒等新技术。*211 1干法制粒干法制粒普遍采用轮转式干压机或滚筒平压制粒机。优点：在中药浸膏粉中添加适量辅料后，可直接制粒 ，无需湿润、混合、干燥等过程，工艺简便，能有效 保证中药质量缺点：压缩引起晶型转变，活性降低*22影响干法造粒的因素有：浸膏粉的含水量 。辅料的种类及用量。环境的温度和湿 度。设备的机械性能及参数等。 板

11、蓝根颗粒剂的干压法制粒工艺中要求的温 度、浸膏粉含水量、加入辅料量等因素运用 正交实验法进行研究 在对制粒工艺的影响程度上，辅料用量浸膏 含水量工艺要求温度。 最佳工艺参数为：加入辅料糊精量为9%，浸 膏粉含水量为4%，工艺要求温度为20。*23*24干法制粒机2 2湿法制粒湿法制粒20世纪50年代制备中药片剂、冲剂时应用最多。传统湿法制粒不足：所用辅料常局限于糖粉、淀粉、糊精等。传统工艺常以对浸膏比例、浸膏稠度等的经 验性判断来确定辅料用量，影响了制剂的质量控制 标准；对吸湿性药物与辅料，若用湿法制粒技术制 备颗粒，颗粒会被挤压在一起，出现黏连、条状软 材、黏网等现象，制得的颗粒过硬而溶解性

12、差，质 量不稳定。 *25挤压法快速搅拌技术：利用快速搅拌制粒机完成 的制粒技术。颗粒圆整均匀，流动性好，辅 料用量少，制粒过程密闭、快速，污染小。颗粒的松密度方面，快速搅拌制粒挤压制 粒 *26*27湿法混合制粒机3 3滚转制粒滚转制粒适用于中药浸膏粉、半浸膏粉及黏性较强适用于中药浸膏粉、半浸膏粉及黏性较强 的药物细粉制粒。的药物细粉制粒。*28旋转式制粒机4流化喷雾制粒流化床制粒也称一步制粒，沸腾制粒。常规湿 法制粒的混合、制粒、干燥3 个步骤在密闭容 器内一次完成。1959 年，美国威斯康星州的Wurster 博士首 先提出流化床制粒技术，随后该技术迅速发展 ，并广泛用于制药、食品及化工

13、工业。*29在流化床制粒机中，压缩空气和粘合剂溶 液按一定比例由喷嘴雾化并喷至流化床层上 正处于流化状态的物料粉末上。首先液滴使 接触到的粉末润湿并聚结在其周围形成粒子 核，同时再由继续喷入的液滴落在粒子核表 面上产生粘合架桥作用，使粒子核与粒子核 之间、粒子核与粒子之间相互结合，逐渐形 成较大的颗粒。干燥后，粉末间的液体桥变 成固体桥，即得外形圆整的多孔颗粒。因流 化床制粒全过程不受外力作用，仅受床内气 流影响，故制得的颗粒密度小，粒子强度低 ，但颗粒的粒度均匀，流动性、压缩成形性 好。 *30流化床制粒设备有空气压缩系统、加热系统、 喷雾系统及控制系统等组成。按其喷液方式的不同分为3 类：

14、顶喷流化床、 转动切喷流化床、底喷流化床。流化床制粒一 般选择顶喷流化床。*31*32沸腾制粒机与其他制粒方式相比，该技术仍具有很多优点。 a 物料的干混、湿混、搅拌、颗粒成型、干燥都 在同一台流化床设备内完成，减少了大量的操作环 节，节约生产时间。 b 生产在密封环境中进行，可防止外界对药物的 污染，而且可减少操作人员同具有刺激性或毒性药 物和辅料接触的机会，更符合GMP 规范要求。 c 制得的颗粒粒度均匀、流动性、压缩成形性好 。 d 在组分中含量非常低的药物在制得的颗粒中分 布更均匀。 此外，流化床还能制得多层和多相的功能性粒子。 *33流化床制粒是一个复杂的过程，受到很多因素 的影响，

15、可归纳为设备因素、工艺因素、处方 因素等。设备因素与制粒机的构造有关，工艺因素与实 际的操作条件密切相关，处方因素则与制粒材 料和粘合剂的种类与浓度有关。*34 在流化床制粒机中，空气分流板及容器均 对粒子的运动产生影响。其中容器的材料和 形状对粒子运动的影响更大。容器的材料主 要为含碳量低的不锈钢（sus304），形状 基本为下窄上宽的圆柱体或圆锥体，大部分 流化床的生产厂家都对筒体采取了抛光处理 。 使用顶喷流化床时，喷嘴的位置会影响 喷雾均匀性和物料的润湿程度，为使粒径分 布尽可能窄，应尽量调整喷雾面积与湿床表 面积一样大。*354.2.1 进口温度进口温度要控制在适当范围。制粒时若粘合剂的溶媒为水，根 据物料性质和所需颗粒大小，进温度一般设定在25 一55 范围 内。干燥时，进口温度一般设为60 左右。 4.2.2 流化风量指进入容器的空气量，应处于一个使物料呈理想流化状态的值 。喷浆制粒时，若风量适宜，物料处于很好的流化状态，热交换 处于平衡状态，有利于制粒。 4.2.3 雾化空气压力雾化空气的作用是使粘合剂