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1、良好的药品注册申报资料 要求和审查要点申报注册部 姚明明主要内容v前言v良好的申报资料质量体系v申报资料审查要点2前 言新法规对申报资料提出了新要求立规要义新药“新”、 改剂型“优”仿制“同”、 资料“实”3药品注册的申报和审批程序变化 原：注册申报资料审评审批 变化为： 注册申报资料审评+研制现场核查+生产现场检查+动 态检验+试验验证-审评审批体系-监管理念的变化：研究过程的监管注册与监管相结合 -申报资料要满足程序变化的要求4良好申报资料质量体系Good Dossier Practices（GDP）5研究机构研究机构监管机构监管机构项目立题： 信息调研 立题论证 研究计划试验研究： 试验
2、方案 试验研究 结果分析 数据管理 文献检索 试验和数据资料撰写： 整理撰写申报资料 依照法规、指导原则注册申报 内部审核 注册申报 沟通交流受理审查 研制核查 药品检验 技术审评 生产检查 行政审批6申报资料内部质控审核机制起草审核确认提交 起草：主要试验者全面准确反映研究设计、过程、结果、数据与图谱、支持性的文献资料等 审核：试验负责人审核申报资料、与原始资料一致性审核文献整理以及研究资料翻译的准确性委托、购买的资料7确认：项目负责人、注册人员检查各研究资料之间的逻辑关系、支持注册目的检查是否满足注册申报（核查、检查、验证、检验）的要求 提交：注册人员按规定的程序提交资料注册人员与监管部门
3、的沟通申报资料审查要点-审核机制的技术依据8药品注册申报资料审查要点 药审中心（化学药品）9研究机构研究机构监管机构监管机构项目立题：信息调研立题论证 研究计划试验研究： 试验方案试验研究 结果分析 数据管理 文献检索资料撰写：整理撰写申报资料依照法规、指导原则注册申报内部审核注册申报沟通交流受理审查研制核查药品检验技术审评生产检查行政审批立项审查 研究审查 资料审查 申报审查10立卷审查p性质：资料完整性审查范围：化学药品5、6类，中药8、9类依据：现行药品注册管理办法、技术指导原则、技术审评标准和相关要求结果：研究严重欠缺或存在严重问题，则及时退出审评；资料不完整及时补正；可评价资料快速进
4、入审评队列,保证审评资源有效利用。11选择最关键问题，而不是面面俱到，不局限于注册申报资料编号。立卷审查要点包括六个部分基本信息管理信息药学研究信息药理毒理研究信息临床研究信息审查结论12药学研究原料药申请质量研究稳定性研究立题目的 剂型 规格启动一个专业 技术审评的审 评的程序药理毒理研究特殊安全性其他实验临床研究资料临床试验生物等效性 其他 图谱资料 核查报告 13审查要点立题目的与基础u依据注册办法第47条及74条分别对改剂型“优”以及仿制药“同”做出明确规定。u关注！原药品（原剂型、被仿制药品）：上市基础牢靠程度，安全性、有效性及质量情况，近 来临床应用情况。改剂型：立题的必要性，技术
5、优势，质量及安全性的提高情况，临床应用优势。仿制药：应择优选择具有系统研究基础和研究信息的原研产品作为对照药品，进行系统对比 研究。u审查要点v 原药品（原剂型或被仿制药）的上市基础如何？v 是否提供了充分的原药品安全性有效性信息？v 原产品是否明确？v 原产品生产企业？批准文号？14审查要点规格合理性u依据关于加强药品规格和包装规格管理的通知国食药监注(2004)91号u关注！必要性及合理性原则，已上市规格对临床用药的基本满足程度；当已上市规格不 再符合临床用药需要时，则不予以批准。u审查要点v 是否大于成人单次最大剂量？v 是否小于最小使用剂量？是否论证其合理性？v 是否与已上市同品种规格
6、一致？v 是否不再符合临床用药需要？v 注射剂：是否符合常用规格要求？15审查要点剂型合理性u依据：中国药典v关注！药物的理化性质、稳定性、临床用药顺应性。5类药物申请更应加以关注。v审查要点v 是否水溶性药物制成分散片？干混悬剂？v 是否难溶性药物制成泡腾片？泡腾颗粒？v 互改注射剂的无菌保证水平如何?163号资料（立题目的与依据）v1.品种的基本情况v2. 立题背景（国外上市、市场销售情况等）v3. 品种的特点v4. 国内外有关品种的知识产权情况v5. 综合分析（规格、剂型的选择依据）v6. 参考文献侧重点：新药要“新”；改剂型要“优”；仿制药要“同”。17审查要点药学研究资料 原料药申请
7、（1）l依据：指导原则:为保证原料药和制剂质量，需要对起始原料和生产工艺充 分研究，制定详细可靠过程控制方法。l关注！起始原料、试剂、溶剂、制备中间体的质量控制;工艺条件和工艺参数的 选择、优化及控制方法。l审查要点是采用粗品精制制备吗？是采用购买中间体一步合成反应制备吗？是采用购买游离酸、游离碱一步成盐制备吗？是否提供充分、详细的粗品、中间体、游离酸、碱生产工艺、过程控制 资料？18审查要点药学研究资料 原料药申请（2）v依据：指导原则：在原料药、辅料及制剂生产中应该避免使用一类溶剂，当 涉及使用时，重新设计不使用的合成路线，或进行替代研究。一类溶剂 ：苯、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、1,1
8、-二氯乙烯、1,1,1-三氯乙烷。v关注！必须使用时，提供证据，证明不可替代性；严格控制残留量，进行残留 量检查。v审查要点是否使用了指导原则界定的一类溶剂？是否进行了替代研究？是否具有不可替代性证明和支持性资料？19审查要点药学研究资料 注射剂申请（1）l依据 注射剂技术要求l关注！原、辅料：合法来源精制并制定符合注射级别的内控标准辅料：种类及用量尽可能少、常用终端灭菌条件 F08无菌工艺除菌过滤微孔滤膜孔径0.22 ml审查要点 原、辅料是否符合注射级别？ 无菌保证：湿热灭菌 ：F0 大于8 ？ _，_分钟？无菌工艺：微孔滤膜孔径_m？生产环境？GMP？工艺验证？20审查要点药学研究资料
9、制备工艺v依据：注册办法规定：工艺研究试制、工艺验证资料及核查。v关注！6类申请的生产现场检查在前，资料应如实反映试制制备情况。v审查要点试制规模？是否提供工艺验证资料？21审查要点药学研究资料 质量研究v依据：注册办法、指导原则、技术标准v关注！质量研究的针对性、全面性，应对反映和控制药品质量的主要质控项目进行 系统研究。v审查要点是否进行有关物质研究和考察？有关物质研究图谱？是否进行难溶性固体口服制剂的溶出度/释放度研究？是否对复方制剂中各活性成分含量测定研究？注射剂抑菌剂、抗氧剂定量检查研究？滴眼剂已有要求。是否对未研究项目做出合理说明和论述？22审查要点药学研究资料 稳定性研究v依据稳
10、定性研究技术指导原则、中国药典v关注！起始和试验中间各个取样点获得的实际分析数据，附相应图谱。如在某个时间点 多次检测，应提供所有检测结果及其相对标准偏差。v审查要点考察批次？样品批量？包装？考察条件及时间点？加速？长期？考察指标是否全面？是否提供有关物质等考察图谱？23审查要点药理毒理研究资料v制剂特殊安全性实验过敏性试验静脉注射 肌肉注射主动全身过敏实验 被动皮肤过敏实验 外用制剂主动皮肤过敏实验刺激性试验静脉注射血管刺激性 肌肉注射肌肉刺激性 皮肤给药皮肤刺激性溶血性试验注射剂241627号资料（药理毒理）v1. 与委托研究单位签订委托试验合同。v2. 依据相关技术指导原则，仔细验收试验
11、报告。查对图片和图谱。v3. 若未进行某项研究，需要说明原因。v4. 合格的检验报告书。25审查要点临床研究资料p生物等效性试验l依据：人体生物利用度和生物等效性研究指导原则l关注！实验方法、参比制剂要求、结果参数、全部图谱v审查要点受试者例数 ？ 消除半衰期 ？ 给药方法是否与临床推荐用药方法相符？清洗期 ？100%受试者样品测试的色谱图？ 相应分析批的标准曲线的色谱图？ 相应批次质控样品的色谱图 ？AUC0-t （1-2）%置信区间？ 80%-125%Cmax （1-2）%置信区间？ 70%-143%参比制剂： 药品名称？ 批准文号？ 生产企业？ 是否符合临床批件要求？26审查要点临床研究
12、资料p临床试验v审查要点 临床试验计划与方案？统计报告？分中心临床试验小结报告？临床试验数据库？临床批件要求补充的研究资料？（申请生产）27审查要点其他资料v申报生产资料v特别关注！与临床前是否有所不同，是否有补充研究事项，研究的整体性，临床批 件是否留有继续研究事项要求。v审查要点(1)变化补充研究与申报临床试验资料相比，处方、工艺是否发生变化？是否进行了相应研究？是否进行后续稳定性试验资料？(2)临床批件要求事项是否按临床临床批件要求进行相关研究并提供资料？(3)研究整体性BE实验用参比制剂是否与药学研究用对照药品一致？28审查要点图谱资料v数据及图谱的溯源性 依据：注册办法13条明确要求：提供充分可靠研究数据，并对资料真实性负责。 关注！药学、药理毒理、生物等效性试验 审查要点图谱是否完整？ 发现的问题?是否可溯源?29安全、有效、质量可控30谢 谢 ！31
