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1、森福罗罗SR* 在帕金森病治疗疗中的应应用* 缓释海军总医院 刘 平多巴胺转运纹状体突触 后膜突触囊泡多巴胺L-DOPA酪氨酸MAO-ATHDDC黑质突触前末梢DDDDD血脑屏障L-DOPA酪氨酸3-OMD多巴胺苄丝肼 卡比多巴DDCCOMTMAO-AMAO-BMAO-AMAO-BCOMTCOMT恩他卡朋 托卡朋Selegiline Rasagiline帕金森病运动动症状的对对症治疗疗Youdim MB, et al. Nat Rev Neurosci 2006;7:295-309.缩略词: DDC，多巴脱羧酶; TH,酪氨酸羟化酶; L-DOPA, 左旋多巴; MAO-A, 单胺氧化酶 A;
2、 MAO-B,单胺氧化酶 B; COMT, 儿茶酚-O-甲基转移酶; D, 多巴胺受体; 3-OMD, 3-O-甲基多巴星形胶质细胞2“有效” 药药物基于国际际运动动障碍协协会(MDS)循证证分析左旋多巴多巴胺受体激动剂动剂 : 阿扑吗啡 二氢麦角碱(DHEC) 培高利特 吡贝地尔 罗匹尼罗 普拉克索 罗替戈汀MAO-B抑制剂剂: 司来吉兰 雷沙吉兰控制PD早期的运动动症状31. Goetz，et al. Mov Disord. 2002;17 Suppl 4:S1-166. 2. Goetz，et al. Mov Disord. 2005 May;20(5):523-39.; 3. Fox
3、, et al, Mov Disord. 2011 Oct;26 Suppl 3:S2-41.左旋多巴相关的PD症状波动动的有效治疗疗 症状波动动 多巴胺受体激动剂动剂 (普拉克索, 罗匹尼罗, 罗替戈汀, 阿扑吗啡, 培高利特) 左旋多巴(肠内输注, 快速起效制剂) COMT 抑制剂剂 (恩他卡朋, 托卡朋) MAO-B 抑制剂剂 (雷沙吉兰) DBS 手术术 (STN, GPi) 单侧苍单侧苍 白球毁损术损术Fox , et al, Mov Disord. 2011 Oct;26 Suppl 3:S2-41.DBS=脑深部电刺激; STN=丘脑底核; GPi=苍白球内侧4多巴胺受体激动剂动
4、剂 治疗疗PD药药理学优势优势直接刺激多巴胺受体不需要代谢转换为 多巴胺活性独立于其他代谢途径 (儿茶酚-O-甲基转移酶, 单胺氧化酶)不依赖于突触前膜多巴胺能终端的储存长半衰期 更持续地刺激多巴胺受体特异性的多巴胺受体亚型 (D2/D3)不太可能诱发 异动症Poewe W. In: Principles of Treatment in Parkinsons Disease; 200556普拉克索缓释缓释 片在PD治疗疗中的应应用n有效性和安全性（ III 期临床研究结果）n普通片与缓释缓释 片之间间的转换应转换应 用（早期 PD的转换试验 ）Poewe W, et al. Neurology
5、. 2011 Aug 23;77(8):759-66. 普拉克索缓释缓释 片的释药释药 机制缓释片采用了膨胀和部分溶蚀聚合体骨架普拉克索均匀分散在基质中普拉克索通过扩散释放；胃肠液穿过不溶的、海绵状骨架并通过扩散将药物带出第2释药机制为溶蚀；部分表面骨架从核心分离，药物直接暴露到胃肠液中这种膨胀和部分溶蚀聚合体骨架，使活性成分体外释放与时间的平方根成比例7骨架片膨胀层扩散层溶蚀层n 普拉克索缓释片治疗PD有效性和安全性8普拉克索缓释片多中心、随机、双盲、双模拟治疗 中国PD患者的疗效及安全性研究 评估比较普拉克索缓释片(SR)和普通片(IR)治疗中国帕金 森病患者的疗效及安全性研究目的 由国内
6、20家医院共同参与的一项随机、双盲、双模拟平行 组研究Wang Y, et al. Transl Neurodegener. 2014 Jun 2;3:11. 研究设计普拉克索普通片 (n=239)普拉克索缓释片 (n=234)原发性帕金森病 患者* (n=473) 主要疗效指标： UPDRS II、 UPDRS III、开关期 时间18 周 病程至少2年 改良的H-Y分 级开期评分为 2-4试验期间患者可以服用稳定剂量的左旋多巴；早期PD53.9%，晚期PD46.1%滴定期 7 周；维持期：11周Wang Y, et al. Transl Neurodegener. 2014 Jun 2;3
7、:11. 相当剂量的普拉克索缓释片疗效非劣于普通片024681014185045403530调整后的平均UPDRS II+III总分普拉克索缓释片普拉克索普通片给药时间(周) 治疗18周，普拉克索缓释片和普通片UPDRS II+III评分较基 线均显著改善，普拉克索缓释片非劣于普通片 (n=239)(n=234)Wang Y, et al. Transl Neurodegener. 2014 Jun 2;3:11. 普拉克索缓释片UPDRS II+III总分应答率与普通片相当2周4周6周8周10周14周18周1008060400UPDRS II+III总分应答率20普拉克索缓释片普拉克索普通片
8、(n=239)(n=234)Wang Y, et al. Transl Neurodegener. 2014 Jun 2;3:11. 第18周时，晚期帕金森病患者普拉克索缓释片和普通片组觉醒期关期百分比/持续时间与基线 相比变化的校正均值（ANCOVA分析）分别为-7.0%/-1.0小时和-7.4%/-1.1小时普拉克索缓释片改善关期非劣于普通片普拉克索普通片普拉克索缓释片给药时间(周)觉醒期关期持续时间校正均值(标准误)(h)024681014185.04.54.03.53.0(n=112) (n=106)Wang Y, et al. Transl Neurodegener. 2014 Ju
9、n 2;3:11. 给药时间(周)无运动障碍开期持续时间校正均值(标准误)(h)第18周时，普拉克索缓释片剂和普通片剂组与基线相比变化的校正均值(ANCOVA分析)分别 为+7.0%/1小时和+4.3%/0.5小时，均有增加普拉克索缓释片增加开期非劣于普通片0246810141812.011.511.010.510普拉克索普通片普拉克索缓释片 (n=106)(n=112)Wang Y, et al. Transl Neurodegener. 2014 Jun 2;3:11. 普拉克索缓释片日治疗剂量与普通片相当比例(%)日剂量 (mg)日治疗剂量需要增加左旋多巴剂量 的患者比例Wang Y,
10、et al. Transl Neurodegener. 2014 Jun 2;3:11. 普拉克索缓释片安全性与普通片相似不良事件发生率(%)绝大多数的不良事件是轻度的 发生率在5以上最常见的不良事件为嗜睡，头晕，恶心，便秘，异动症普拉克索缓释片普拉克索普通片Wang Y, et al. Transl Neurodegener. 2014 Jun 2;3:11. 结 论普拉克索缓释片和普通片均显著改善UPDRS II+III评分， 缓释片疗效非劣于普通片普拉克索缓释片改善关期、增加开期疗效均非劣于普通片普拉克索缓释片日治疗剂量与普通片相当普拉克索缓释片和普通片的安全性相似Wang Y, et
11、al. Transl Neurodegener. 2014 Jun 2;3:11. 1819普拉克索缓释缓释 片在早期PD患者中的应应用 疗疗效结论结论18周结结果分析: 与安慰剂组 相比，在治疗第18周时普拉克索缓释 片组在主要终点 (UPDRS II + III)和关键次要终点(CGI-I和PGI-I)方面具有疗效优势33周结结果分析: 治疗33周时，普拉克索缓释片非劣于普拉克索普通片 治疗33周后疗效具有持续性Poewe W, et al. Neurology. 2011 Aug 23;77(8):759-66. 20 在平均日剂量、剂量分布和治疗持续时间相当的情况下，普拉克索缓释 片(
12、SR)与普拉克索普通片(IR)的安全性和耐受性相当 除了普拉克索普通片(IR)已报道的不良事件外，普拉克索缓释 片(SR)无 新增不良事件Poewe W, et al. Neurology. 2011 Aug 23;77(8):759-66. 普拉克索缓释片在早期PD患者中的应用 安全性结论21Schapira AH, et al. Neurology. 2011 Aug 23;77(8):767-74.普拉克索缓释缓释 片在晚期PD患者中的应应用 疗疗效结论结论18周时，普拉克索缓释片在主要疗效终点(UPDRS II+III评 分)和关键次要疗效终点(关期时间)均优于安慰剂治疗33周后，仍显
13、示持续疗效在平均日剂量、剂量分布和治疗持续时间相当的情况下， 普拉克索缓释片疗效与普通片相当22Schapira AH, et al. Neurology. 2011 Aug 23;77(8):767-74.普拉克索缓释缓释 片在晚期PD患者中的应应用 安全性结论结论23 普拉克索整体耐受性良好，缓释片组的不良反应发生率 (54.9%)较安慰剂组(55.6%)和普通片组(64.0%)更低 除普拉克索普通片已报导的不良事件外，普拉克索缓释片 无新增不良事件Schapira AH, et al. Neurology. 2011 Aug 23;77(8):767-74.n 普拉克索普通片与缓释片的转
14、换应用24普拉克索缓释缓释 片在早期PD中的转换试验转换试验双盲, 双模拟, 阳性对照, 随机, 平行组 两个治疗组: 普拉克索缓释片和普拉克索普通片 (2:1)从普拉克索普通片(开放)隔夜转换为普拉克索缓释片或 普通片 (双盲)第4周和第5周允许剂量调整第9周进行最终评估25Rascol O, et al. Mov Disord. 2010 Oct 30;25(14):2326-32. 普拉克索缓释片在早期PD中的转换试验 研究设计-4-3-2-1012345678910周随访123456时期入组转换维持期减药期SR (双盲)IR (双盲)IR (开放, 1.5 mg/d)可进行1个水平的剂
15、量调整26Rascol O, et al. Mov Disord. 2010 Oct 30;25(14):2326-32. 普拉克索缓释缓释 片在早期PD中的转换试验转换试验 研究目的 评估早期PD患者是否可以从普拉克索普通片成功转换*(隔夜)为缓释片 评估经调整或不调整剂量是否能够成功转换 提供从普拉克索普通片转换为普拉克索缓释片的剂量转换比率(mg: mg) 信息*成功转换的定义= UPDRS II+III 评分自基线的恶化不超过15% ，且未出现因药物相关不良事 件而停药27Rascol O, et al. Mov Disord. 2010 Oct 30;25(14):2326-32. 主要入选标选标 准 诊断为PD时间5年的男性和女性早期原发性PD患者 改良的 Hoehn 25(14):2326-32. 第9周成功转换转换 的患者(可伴有剂剂量调调整) 全分析人群(末次观察推进法)普拉克索缓释片 N = 103普拉克索普通片 N = 52普拉克索合计 N = 155成功转换(可伴有剂量调整)的患者数 N(%) 87 (84.5)49 (94.2)136 (87.7)普拉克索 SR 普拉克索 IR 差异% - 9.7695% CI -18.8, +1.7 29 绝大多数患者可以从普拉克索普通片成功转换为缓释片Rascol O, et al. Mov Disord. 2010
