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1、Review: 开环在药物合成的主要应用特征 i)在开环反应产物中 ，被断裂的化学键每 一端原子上都带有官 能团；用于合成双官 能团分子，其双官能 团被几个其他的原子 隔开。 进一步用于合成杂环 。 ii)在一个双环或多环 分子中，断裂被两个 环所共用的化学键， 可形成中等或大环的 分子，而这些中环和 大环分子则很难用其 他方法来制备。 用途独特！第六章 还原和氧化Chapter 6. Reduction and oxidation还原反应 1 催化氢化反应 2 金属氢化物还原 3 电子转移反应 4 特殊官能团的还原 5 碳-杂原子键的还原断裂 6 环氧化物的还原开环 7 ,-不饱和羰基化合物
2、的还原 8 共轭二烯的还原 9 芳香和杂芳香化合物的还原1 催化氢化反应 1.1 非均相催化反应 温度和压力：1-4 atom 催化剂：雷尼镍、铂通常是通过使用PtO2- 亚当(Adams)催化剂在催化氢化时就地而产 生、或是附着在载体上的钯或铑，载体是 用来降低催化剂活性，可是碳、硫酸钡或 碳酸钙。表8.1 催化氢化的产物官能团氢化产物RCOClRCHORNO2RNH2RCCRRCH=CHR(Z)RCHORCH2OHRCH=CHRRCH2CH2RRCORRCH(OH)RArCH2XArCH3RCNRCH2NH2RCOORRCH2OH + ROHRCONHRRCH2NHR非均相催化反应的特点
3、溶剂也可以影响到催化剂的活性： 从中性的非极性溶剂如环己烷到极性的酸 性溶剂如乙酸，催化剂的活性将会依次递 增。 非均相催化剂氢化可导致底物异构化。Examples（old） 罗格列酮 (Rosiglitazone)直线式合成最后一步 吡格列酮 (Pioglitazone) 直线式合成最后一步Example （old） 非典型安定药利培酮(Risperidone)中间体的合成6,7,8,9-tetrahydro-3-(2-hydroxyethyl)- 2-methylpyrido1,2-apyrimidin-4-oneJanssen: Risperdal (1993)Example （old）
4、 美容药：非那甾胺 (Finasteride)中间体的合成 (4aR,4bS,6aS,7S,9aS,9bS,11aR)- hexadecahydro-4a,6a-dimethyl-2-oxo-1H- indeno5,4-fquinoline-7-carboxylic acidMerk: Propecia (1997)1.2 均相催化反应 利用均相催化剂可使异构化程度降低至最 少，例如使用三(三苯基膦基)-氯化铑。 因为和在非均相反应中的对应物相比，中 间体络合物不大易容易发生重排。均相催化反应的特点 均相催化剂不容易从反应混和物中被分离， 可用聚合物-键合的类似物兼有容易分离除去和形 成产物具
5、有高纯度的双重特点：1.3 转移催化氢化反应 在这种方法中，氢的来源不是氢元素本身 ，而是一种在催化剂的作用下可能发生的 脱氢化作用的化合物。因此，氢原子从供 体转移给催化剂，然后再传递给要被还原 的底物。氢供体的种类 氢的供体可以是有机化合物(如：环己烯、2 -丙醇或甲酸)或者无机化合物(如：肼或硼 氢化钠)，而催化剂可以是非均相或是均相 的。 比较更传统的技术而言，该方法明显的优 点就是不使用气态氢，避免附带危险。2 金属氢化物还原反应 某些金属氢化物是氢负离子(H-)合成子的合成等价 物，因而是优先和缺电子中心发生反应的强效还 原性试剂。然而，碱性更强的氢化物(例如：NaH 和CaH2)
6、却不是还原剂。 在市场上容易买到的多种氢化物还原剂(见表8.2) 中，有一些与水发生剧烈反应、与醇作用很容易 发生反应，因此，该类反应必须在无水醚类或烃 类溶剂中操作进行。对于每一种试剂所使用的最 常见的溶剂也列在表8.2中 。表2 用于金属氢化物还原的溶剂编号金属氢化物溶剂1LiAlH4乙醚，四氢呋喃，二甘醇二甲醚2LiAlHOC(CH3)33四氢呋喃，二甘醇二甲醚3NaAlH2(OCH2CH2OCH3)2RED-Al 苯，甲苯，二甲苯4NaBH4水，乙醇，二甘醇二甲醚5NaBH3(CN)水，甲醇，二甲基亚砜6LiBH4四氢呋喃，二甘醇二甲醚7AlH3乙醚，四氢呋喃，8AlH(CH2CH(C
7、H3)22DIBAL-H甲苯，CH3O(CH2)2OCH3表3 金属氢化物还原的产物还原反应还 原 剂LiAlH4LiAlHOC (CH3)33NaAlH2(OCH2CH2OCH3)2 RED-AlNaBH4NaBH3(CN)LiBH4AlH3AlH(CH2C H(CH3)22 DIBAL-H RCHO RCH2OH RCOR RCH(OH)RR COCl RCH2OH (a) 醛醛 内酯 二醇(b) 慢 (c) 乳醇环氧化物 醇(b) 慢RCO2RRCH2OH +(d) 苯基 酯酯得醛醛(b) 慢 (a) 醛醛 ROHRCOOHRCH2OH (a) 醛醛RCONR2RCH2NR2(e)一些酰
8、酰 胺成醛醛RCNRCH2NH2(a) 醛醛RNO2RNH2R=Aliphatic R=Aromatic, 则偶氮化RX(g) RH X=F, Cl, Br, I, OSO2RRCCR RCH=CHR(Z)Example鲁比前列酮中间体的合成 各种还原反应的选择性应用：鲁比前列酮的合成路线三 p355LiAlH4、RED-AL和AlH3 LiAlH4、RED-AL和AlH3是非选择性的试剂。只有在, - 不饱和羰基化合物的情况下AlH3才优于LiAlH4。事实上， 选择性更强的试剂DIBAL-H也许是一种更好的选择。 RED-AL和 LiAlH4比较具有如下的优点：i) 在潮湿空气中 不会着火
9、，且在干燥的空气中能稳定存在，ii) 高达200 时，该化合物具有热力学稳定性，iii) 很容易溶于芳香性 烃类溶剂。氰基硼氢化钠则是一种具有高度选择性的还原 试剂：如，它甚至可在醛的存在下用于还原一级卤代烃。溶剂影响反应选择 硼氢化钠在二甘醇二甲醚溶液中是一个非常温和 的试剂，它能还原醛而不能还原酮。这种选择性 也可通过使用三乙酸基硼氢化锂作为还原剂来实 现。氯化铈(III)的作用是增加甲醇的酸性，结果则 是促进具有更高选择性的物种形成，其结构式为 BHx(OMe)(4-x)-。 为得到预期选择性，选择试剂、溶剂和反应条件 极为重要。不断引入一些选择性的新结构的氢化 物，包括那些可用于不对称
10、合成的铝锂氢化物。Example 抗心绞痛药: 伊伐布雷定(Ivabradine)中间体合成 法国施维亚(Servier)公司：Procoralan (2005) (Z)-3-(2-bromo-4,5-dimethoxyphenyl)-2- cyanoacrylic acidExample 抗血小板聚集药：硫酸氢氯比格雷中间体的合成 。 法国Sanofi-Aventi公司 (1998,美国) 选择性阻断ADP与血小板受体的结合。动脉粥样 硬化，极性冠状动脉综合症。2-(thiophen-3-yl)ethanamineExample 细胞色素P450 抑制剂: 司替戊醇(Stiripentol，
11、1) 的合成，化学名为4,4-二甲基-1-(3,4-亚甲二氧基 ) 苯基-1-戊烯-3-醇。 法国Biocodex 公司，欧盟首次上市(2007)。 临床用于治疗各种癫痫发作。Example 厄洛替尼(Erlotinib)中间 体的合成 厄洛替尼，它塞瓦(Tarceva) 罗氏、基因技术及OSI制药公司（2007）Reduction：Text book（2015）：p34（从化合物1-3-5到化合物1-3-6）3 电子转移反应又称为“溶解金属还原”(dissolving metal reduction)，以前认为涉及“初生态” 氢。该反应涉及电子从金属原子上转移到反应底物上，使用金属包括：锂、
12、 钠、钾、镁、钙、锌、锡或铁。质子给予体(如：水或乙醇)既可存在于在电子 转移期间，也可在以后阶段加入。羰基还原可形成三种类型产物，这要取决 于反应条件反应(8.2)。还原成醇的反应在质子给予体存在下进行，开始形成 的负离子自由基3首先被质子化，然后被第二个电子转移转化为碳负离子4。 若没有质子给予体时，负离子自由基3则二聚为频哪醇盐双负离子5。克莱门 森(Clemmensen)过程会涉及到向吸附在金属表面上的质子化的酮进行连续的 电子转移。此时，为减少双分子还原，需在金属表面上保持较低浓度酮。Example 厄洛替尼(Erlotinib)中间 体的合成 厄洛替尼，它塞瓦(Tarceva) 罗
13、氏、基因技术及OSI制药公司（2007）Reduction：Text book（2015）：p32Example 厄洛替尼(Erlotinib)中间 体的合成 厄洛替尼，它塞瓦(Tarceva) 罗氏、基因技术及OSI制药公司（2007）Reduction：Text book（2015）：p38（从化合物1-3-20到化合物1-3-21）电化学方法和碘化钐(II)(SmI2) 电子转移反应还可通过电化学方法或使用低价态金属化合 物实现。后者中最容易挥发的是碘化钐(II)(SmI2)，由钐和 二碘甲烷或1,2-二碘乙烷很方便制得。尽管该化合物对潮 湿环境很敏感，它也可从商业直接购买。采用这种试剂
14、， 我们可完成许多涉及到含有卤素原子和氧原子的底物的官 能团转化和偶合反应。4 特殊官能团的还原特殊官能团烯烃的还原炔烃的还原4.1烯烃的还原反应烯烃在催化剂下可迅速氢化生成烷烃，催化剂常是铂、雷尼镍、或在 碳上的钯、铑。虽然常认为这种反应是一种立体专一顺式加成，但在 催化剂表面所发生的重排过程却使这一结论显得过分简单化。 例如，1, 2-二甲基环己烯(6)异构化生成2, 3-二甲基环己烯(7)，而化 合物6催化氢化却得到顺式化合物8和反式化合物9(二甲基环己烷)的 混合物。进行催化氘化时，这种异构化常会形成更复杂的混合物。Example： 选择性褪黑激素受体激动剂：雷美替胺(Ramelteo
15、n) 的中间体合成。 日本武田制药株式会社(2005美国首次上市)。 治疗失眠症。3-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)propanoic acid改进：补充立体选择性还原试剂 三叔丁基硼氢化钠等的应用！4.2 炔烃的还原反应炔烃的催化氢化通过顺式(Z-)烯 烃的过程还原而得到相应的烷 烃。然而，如果使用活性被降 低了的催化剂，如林德拉尔 (Lindlar)催化剂(将附着在碳酸 钡上的Pd经过乙酸铅处理并采 用喹啉中毒化)，林德拉尔催化 剂对烯烃的吸附作用比对炔烃 的吸附作用小，可以定量的产 率获得顺式烯烃。其他令人满 意的催化体系还可以通过对附 着在硫酸钡上的Pd，以喹啉和 镍(P-2)(通过采用NaBH4还原醋 酸镍而得)，在乙烯二胺的存在 下进行部分中毒化而得。4.3 醛和酮的还原反应醛和酮成醇双分子还原 成亚甲基还原偶合4.3.1 还原成醇羰基成醇催化氢化金属氢化物溶解金属异丙醇铝Meerwein- Ponndorf- Verley 选择性好Meerwein-Ponndorf-Verley 在其他易被还原 基团存在下还原 羰基时，NPV 很有用：惰性溶剂/无水氧化铝/ 2-丙醇优点： i),
