肺隐球菌病的诊治进展

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1、肺隐球菌病的诊治进展2010年7月n肺隐球菌病是由新型隐球菌感染 所引起的慢性或急性深部真菌病, 隐球菌进入肺部常为感染的第一 步, 其后可能出现全身播散, 尤其 可引起隐球菌脑膜炎。近年来无 论在免疫力低下或免疫力正常的 个体中, 肺隐球菌病的报道都逐 年增多, 现将近年来有关肺隐球 菌的诊治进展做一综述。流行病学n隐球菌属包括37 个种和8 个变种, 致 病菌主要是新型隐球菌。新型隐球菌 有3个变种, 即新生变种 (varneoformans) 、格特变种(var gattii) 和格卢必变种( var grubii) 。按 血清学分类可分为A、B、C、D 及AD 共5 型, 此外尚有少量

2、不确定型。A型 广泛分布于世界各地,B 型与C 型主要 分布于中非洲及美国的南加州,D 型在 欧洲较常见1 。A、B、D 及AD 型在 我国均存在, 以A 型最多见, 尚未发现 C型 。n鸽粪被认为是最重要的传染源, 能分 离出隐球菌的动物有马、奶牛、狗、 猫、山羚羊、貂、猪、考拉、鼠等。n可能的感染途径: (1) 吸入空气中的孢 子, 为主要途径。隐球菌孢子到达肺 部可引起肺部感染, 常为一过性, 不易 被发现, 继而播散至全身, 但也可引起 严重的肺部病变; (2) 创伤性皮肤接种; (3) 吃进带菌食物, 经肠道播散全身引 起感染。肺隐球菌病在整个肺部真菌 病变中仅次于肺曲菌病, 占20

3、% 左右 。发病率男女之比约为2 1, 发病年龄 为20 65 岁 。发病机制和病理改变 隐球菌进入肺部后有3 种表现形式: n(1) 隐球菌定植: 可以定植在气道或肺 泡, 不产生症状, 也无影像学改变, 在 慢性肺部疾病患者中常见; (2) 隐球菌 聚集: 菌体在肺泡内生长但不引起机 体的炎性反应; (3) 肉芽肿形成: 病理 改变表现为早期肉眼可见黄白色或粉 红色胶状半透明物质, 晚期则为大小 不等的肉芽肿, 病灶内可见干酪样坏 死和小的空洞, 不形成钙化, 周围无明 显包膜。n容易引起隐球菌病的因素包括慢 性消耗性疾病, 如糖尿病、结节 病、白血病、晚期肿瘤、艾滋病 (A IDS) 以

4、及器官移植患者等, 在 人类免疫缺陷病毒(H IV ) 感染者 中, 肺隐球菌病的发生率为5% 10% , 据报道, 免疫功能正常人群 的年发病率为012% , 而A IDS 患 者年发病率为80% 90% 。没 有任何肺原发病症和肺结构异常 而形成肺隐球菌感染称为原发性 隐球菌型肺炎, 约50% 是发生在 免疫功能正常者中, 大多数患者 肺为单一受累器官。n显微镜下, 初期病灶内可见聚集成堆 的大量隐球菌菌体, 并见出芽繁殖。 病灶内有较多炎性细胞浸润, 主要为 单核细胞、淋巴细胞和浆细胞。肉芽 肿主要由巨大的泡沫状巨噬细胞、多 核巨细胞和淋巴细胞等构成, 巨噬细 胞内吞噬有隐球菌菌体 。肺

5、隐球菌病 常见的病理类型有3 种: 孤立性肉芽肿 型、粟粒性肉芽肿型及肺炎型, 后两 型主要见于免疫功能低下或长期应用 免疫抑制剂者, 可累及多个肺叶; 孤立 性肉芽肿型则多见于机体免疫力正常 的患者, 也可表现为多个肺叶受累 。临床表现n肺隐球菌病患者的临床表现无特异性, 症状轻重不一。根据临床表现可以分 为下列3 种情况: (1) 无症状型: 对于正 常宿主, 绝大多数的病例是在接受胸 部X线透视时偶然发现的, 这些患者中 大部分表现, 分没有任何临床症状。 (2) 慢性型: 常为隐匿性起病, 表现为 咳嗽、咳痰、胸痛、发热、盗汗、气 促、体质量减轻、全身乏力和咯血, 查体一般无阳性发现。

6、n(3) 急性型: 隐球菌性肺炎偶尔可表现为急性 严重下呼吸道感染, 导致急性呼吸衰竭。这 种情况尤其多见于A IDS 患者, 临床上表现 为高热、气促和低氧血症, 与肺孢子虫肺炎( PCP) 十分相似。查体除气促和紫绀外, 有时 双肺可闻及细湿啰音, 极少数患者并发胸腔 积液而出现相应临床体征。而宿主免疫功能 状态决定着隐球菌感染相关的临床表现和放 射学表现。对于免疫功能正常的宿主, 肺隐 球菌病可以仅有放射学检查异常, 而无症状 。相反, 对于免疫抑制状态的患者, 肺部损害 通常为全身播散性隐球菌病的局部偶尔还可 出现严重的呼吸系统症状甚至呼吸衰竭。如 隐球菌不能局限在肺部, 就有可能发生

7、全身 播散, 其中以侵犯中枢神经系统最多见, 可引 起隐球菌性脑膜炎 。影像学表现n肺隐球菌病发病部位、大小及范围: 大多数 患者主要表现为双肺野多发大小不等结节性 块影, 上下肺野无明显差别。因原发性肺隐 球菌病系慢性感染且通常无临床表现, 故病 变的大小与患者就诊时间有关, 可为1.0 2.0 cm小结节, 亦可为数厘米甚至达10 cm 的肿块。也有学者认为病变好发于右下肺, 多数学者认为病变无明显好发部位, 双肺各 叶均可累及。免疫功能正常者, 肺隐球菌感 染影像学主要表现为肺单发病灶, 并以肺野 周边为主, 显示为结节或肿块, 而呈肺实变者 较少, 多发病灶者极为罕见。而免疫缺陷患 者

8、则表现为多种异常阴影, 如多发结节等。 原发性肺隐球菌病通常表现为孤立性肺结节 或局部浸润性实变, 肺隐球菌病团块形病变 的特点是多以胸膜为基底。nX线表现: n胸部X线片改变可归纳为5项: (1) 肺局限性小斑片或大片状肺实质 浸润; (2) 肺局限的孤立或多个结 节影, 直径5 mm, 一般为210 cm, 其内可见“支气管征”; (3) 双 肺弥漫性病变, 肺实质为粟粒状 小结节状浸润阴影或肺间质为网 状结节影; (4) 炎性浸润病变, 可 呈小片状、节段性或叶性分布, 也可伴有空洞、纤维化、胸腔积 液及肺门淋巴结肿大等;n(5) 多种征象的混合存在, 一般认 为病变发展到了晚期可出现肺

9、部 多种病理变化混合的表现。5 项 改变中第1、2 项多见于免疫功能 正常的患者, 第3项多为免疫功能 严重受抑制的患者, 第4、5 项为 可能合并的病变。有学者认为在 A IDS 患者中, 常见有肺间质改变 及肺门淋巴结肿大; 而在非A IDS 患者中主要为块状影或实变影, 而肺不张、淋巴结肿大、胸腔积 液及脓胸少见 。nCT 表现: CT 是诊断肺隐球菌病的重要手段 之一。主要表现为:浸 润性实变: CT 的肺隐 球菌病的CT 表现呈1) 支气管浸润多为局限 浸润性实变, 病灶呈大小不等、形态各异、 单发或多发的浸润性病变。可为小条片状、 团片状或单肺叶、多肺叶病变, 边界较模糊, 密度不

10、均, 可见“支气管气像”或“空泡征”, 部 分可见坏死空洞。(2) 肺部肿块或结节: 结节 多为孤立性, 亦可为多发结节, 结节大小不等 , 直径为0.56.0 cm, 甚至更大, 边界多较清 楚, 形态多不规则, 可有分叶及毛刺, 40% 的 病灶周边或邻近肺野环有毛玻璃样模糊影, 称为“晕征”。大多数病灶位于肺外带及胸膜 下, 可有边缘光滑的空洞形成并累及胸膜。 个别病灶可有毛刺及“胸膜凹陷征”, 不易与肺 癌鉴别。(3) 弥漫混合病变: 表现为结节、斑 片、团块、大叶实变多样化病灶共存。总之 , 肺隐球菌病CT 表现多样。病变多见于两下 肺, 免疫功能正常的成人多见多发结节灶、 团块和片

11、状渗出影, 而免疫功能受损的成人 和儿童则以渗出影更多见, 确诊有赖于病理 学检查 。诊断n肺新型隐球菌病较为少见, 其临床和 影像表现多样, 易被误诊。临床诊断 标准为: 有肺部感染的症状与体征; 胸 部X 线片或CT 检查肺部有炎症或(和) 结节影; 用0.9% 氯化钠溶液漱口后采 集痰标本, 连续3次以上痰或气管抽吸 物培养有隐球菌生长; 有胸腔积液者, 其胸腔积液培养亦有隐球菌生长; 在 获得的病变组织中发现隐球菌则为确 诊依据。诊断方法主要有:n(1) 血清学检查。n可采用Eiken 试验, 即利用蛋白酶对血 清预处理, 可明显提高检测的敏感性, 除血清外, 还可检测痰液、胸腔积液

12、、支气管肺泡灌洗液(BALF) 中抗原滴 定度。血清中隐球菌抗原滴度的增高 对有H IV 感染者很有帮助, 提示有隐 球菌病, 而对无H IV 感染者, 滴度的增 高对隐球菌病诊断的意义不能肯定。n(2) 病原学和组织学检查: 通过不 同途径获得的各种组织标本中, 若能找到隐球菌或培养有隐球菌 生长, 即为肺隐球菌病确诊的依 据。若在痰中找到新型隐球菌的 圆形厚壁孢子, 对新型隐球菌感 染也有诊断价值。PAS 染色因其 黏液和胞质染成粉红色背景相对“ 纯净”有利于寻找隐球菌; GMS2Masson 染色菌体呈黑色 。HE 染色菌体呈圆形小空泡状 。痰涂片墨汁染色找隐球菌的方 法比较简单易行。n

13、( 3) 由于新型隐球菌对中枢神经系统有较高 的亲和力,因此对肺隐球菌病患者行腰椎穿 刺检查是有必要的。1990 年以来聚合酶链 式反应(4) (PCR ) 技术已经开始用于真菌的 检测及研究, 因其良好的特异性及敏感性被 认为是检测真菌的最佳方法之一。但PCR 技术只能判断标本中是否有真菌存在, 不能 判断是致病菌或是污染菌, 是活菌或是死菌, 因此不能用作疗效的评判及完全替代传统真 菌培养方法。故怀疑真菌感染最好同时行真 菌培养及PCR, 如两者结果一致则明确诊断; 如不一致则可重复取材检测。PCR 的最大 优势在于真菌培养阳性时对临床标本进行菌 种种属鉴定和药物敏感性检测, 进而选择最

14、有效抗真菌药物的重要依据 。鉴别诊断n（1）本病与肺结核极为相似，因此 对两者的鉴别诊断极为重要。结核患 者临床一般有结核中毒症状，好发于 肺上叶尖后段及下叶背段。本组病例 中右上肺斑片及纤维索条影误诊为肺 结核。肺结核的典型表现包括：由结 核菌沿支气管播散引起小叶中心结节 、树芽征、单发空洞、结节以新月形 和裂隙样空洞常见。结合文献肺隐球 菌病中未见有树芽征，小叶中心结节 也十分少见，有一定鉴别诊断价值 。n（2）与原发性肺癌和转移癌鉴 别：单发结节影像表现者常误诊 为肺癌，多发者易误诊为转移性 肺癌。1 例回顾性分析时行多平 面重建发现病灶呈多边形而非球 形，这种表现多见于炎性病灶； 此外

15、，胸膜下结节影无胸膜凹陷 也有助于良性病变的诊断。n（3）过敏性肺炎：临床症状轻 起病急，肺内病变广泛，病灶呈 粟粒状、结节状、斑片状，沿支 气管血管束分布；胸片上结节灶 边缘模糊，CT 片结节边界较清 楚，强的松治疗23d 后病灶可 明显减少，有助于过敏性肺炎的 诊断。n总之, 肺隐球菌病的临床及影像 学表现均无明显特异性, 易误诊 。诊断主要依靠穿刺或病理检查, 血清中隐球菌抗原滴度的测定有 一定参考意义, 影像学等无创性 检查对本病的诊断能提供较大的 帮助。治疗 抗隐球菌治疗的药物 n1. 两性霉素B 若肺隐球菌病并发中 枢神经系统隐球菌病, 或者肺隐球菌 病并发播散性隐球菌病,两性霉素

16、B 为 首选药物之一。剂量及疗程:静脉滴注 从小剂量开始,首次15 mg, 以后每 天增加5 mg (儿童1 2 mg) , 直至每 天0. 50 0. 75 mg/ d 。疗程一般2 3个月,病情稳定后尚需以氟康唑维持 治疗34个月。毒副作用: ,发热,肝、 肾毒性等毒副作用较轻, 可较快采用 治疗剂量3 5 mg/ d 。国产已有类 似品种供应。两性霉素B 硫酸胆固醇 复合体或胶质分散体,其肾毒性较低, 仍有一定的静脉滴注不良反应,用药剂 量需逐渐增加至34 mg/ d ,最大可 达6 mg/ d 。n应用两性霉素B 静脉滴注时应注意输液速度 宜慢,控制在2030 滴m in21;输液瓶以黑 布包裹,以防光线照射破坏两性霉素B; 不宜 用0. 9% 氯化钠注射液稀释,以免产生沉淀; 药液中同时加入地塞米松25 mg 或氢化可 的松50 mg 输注;输液前肌内注射异丙嗪25 mg; 如使用期间出现严重反应,可暂时停药并 对症处理。n两性霉素B 鞘内注射适用于重症病例, 一般 以