氯吡格雷的临床应用

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1、氯吡格雷的临床应用张改改 2010-12-11内容概要l血小板生理活性基础知识l氯吡格雷的结构结构及体内代谢l氯吡格雷疗效的个体差异l氯吡格雷与PPI的相互作用l目前临床应用氯吡格雷的相关问题血小板生理活性基础知识血小板(platelet)的基础生理知识l有质膜，没有细胞核结构，一般呈圆形，直径14微米到7一8微米不等，个体差异很大(512立方微米)。l寿命约714天，每天约更新总量的110，衰老的血小板大多在脾脏中被清除。 l血小板的功能主要是促进止血和加速凝血，同时血小板还有维护毛细血管壁完整性的功能。 血小板活性生理过程循环型血小板树突型血小板粘性变形血小板氯吡格雷的结构结构及体内代谢氯

2、吡格雷的结构l噻吩吡啶类ADP受体（P2Y12受体）拮抗剂噻氯匹定（ticlopidine），可致中性粒细胞减少，已较少应用氯吡格雷（clopidogrel），无中性粒细胞减少副作用，应用广泛l硫酸氢氯吡格雷分子式 C16H16ClNO2S.H2SO4分子量 419.90 Clopidogrel hydrogen sulfate 氯吡格雷的药代动力学l氯吡格雷75mg，每日一次重复给药，从第一天开始明显抑制 ADP 诱导的血小板聚集，抑制作用逐步增强并在37天达到稳态。 l多次口服氯吡格雷75mg以后，该代谢物的血药浓度约在服药后1小时达峰（约为3mg/l）。 l在稳态时，每天服用氯吡格雷75

3、mg的平均抑制水平为4060，一般在中止治疗后5天内血小板聚集和出血时间逐渐回到基线水平。 氯吡格雷的体内代谢及效应途径氯吡格雷肠道肠道流出泵P蛋白（ABCB1基因编码 ） 85%15%无活性产物有活性产物酯酶肝脏细胞色素P450（CYP）系统（以CYP2C19为主 ）ADP受体（P2RY12基因编码）纤维蛋白原受体（GPb/a受体）（ITGB3基因编码 ）ADP血小板有活性无活性CYP2C19等位基因氯吡格雷代谢效应CYP2C19*1CYP2C19*4， *5，*6，*7，*8CYP2C19*2CYP2C19*3有效代谢不能有效代谢服药个体对氯吡格雷的反应不能有效代谢不能有效代谢反应好反应差

4、 （85%低代谢的高加索人，99%低代谢的亚洲人）反应差FDA2010年对氯吡格雷药物说明的黑框警告l一部分患者对氯吡格雷反应性低，不能有效代谢这种药物，因此不能从这种治疗中获得最大利益。l对拥有CYP2C19*2 ，*3的低代谢患者，建议加大其氯吡格雷的用量或者换用其它抗血小板药物。氯吡格雷与质子泵抑制剂（PPI）的相互作用氯吡格雷引起消化道不良反应的药理机制氯吡格雷竞争ADP，与P2Y12受体不可逆结合，抑制血小板释放具有促进内皮增生和加速溃疡修复的血管生长因子l延迟胃溃疡的修复l可能抑制胃糜烂和其他药物或HP感染所致的小溃疡的愈合l在酸存在的的条件下，可能促进轻微胃损伤成为有临床症状的溃

5、疡或出血氯吡格雷引起消化道不良反应的临床证据l阿司匹林使消化道损伤危险增加2-4倍l氯吡格雷与阿司匹林（100mg）导致消化道出血的危险相似l二者联用时消化道出血发生率明显高于单用一种抗血小板药物l对老年患者PCI术后双重抗血小板的3个月随访发现，90%的患者至少存在一种消化道损伤质子泵抑制剂（proton-pump inhibitor,PPI）l通过抑制H+-K+-ATP酶抑制胃酸形成，广泛应用于胃肠道溃疡和出血，效果明显lPPI能明显降低服用阿司匹林或氯吡格雷所致消化道损伤的发生率l2008年美国心脏病学院基金会/美国胃肠病学会/美国心脏协会（ ACCF/ACG/AHA）发布专家共识：推荐

6、PPI作为防治抗血小板药物不良反应的首选药物目前常用的PPI及其代谢常用的PPI 在肝脏代谢的CYP450同工酶系统奥美拉唑 主要通过CYP2C19雷贝拉唑 部分通过CYP2C19兰索拉唑 部分通过CYP2C19泮托拉唑埃索美拉唑 PPI在减轻抗血小板药物胃肠道损害的同时，可能导致不良心血管事件的增加！相关机构的建议与声明l2009年FDA建议医务人员重新评估在在接受氯吡格雷 患者中使用PPI的获益与风险；l欧洲药品管理局（EMEA）声明除非绝对需要，否则 不主张在服用氯吡格雷患者中联用PPI;l美国心血管影响和介入学会（SCAI）推荐在应用氯吡 格雷患者中使用H2受体拮抗剂代替PPI.PPI

7、与氯吡格雷相互作用的循证医学证据l回顾性研究结论不一致阳性结果仅提示二者存在相关性，不能证明二者的因果关系l前瞻性研究仅1项，且因资助方破产而提前终止所得数据表明二者没有相关性服用氯吡格雷患者使用PPI的决策流程结合年龄、消化道疾病史，症状及合并症综合评估患者出血风险低危症状持续1.改变饮食 2.检测HP，阳性，抗菌治疗 3.应用抗酸剂、米索前列醇、 H2受体拮抗剂（西咪替丁除外 ）1.应用PPI (奥美拉唑除外) 2.考虑行消化道内镜检测进 一步评估1.应用抗酸剂、米索前列醇、 H2受体拮抗剂（西咪替丁除外 ） 2.应用PPI(奥美拉唑除外)无症状高危消化道症状频率偶有症状无需治疗消化道症状

8、频率症状持续无症状偶有症状开始经验性H2受体拮抗剂 （西咪替丁除外）治疗开始经验性H2受体 拮抗（西咪替丁除 外）剂治疗1.限制NSAIDs使用 2.检测并治疗HP 3.再次评估激素和（或） 抗凝药的使用指征 4.减少阿司匹林用量目前临床应用氯吡格雷的相关问题目前临床应用氯吡格雷尚存在的问题l缺乏有效的血小板活性检测方法l血小板抑制率低l缺乏基因诊断的指导l缺乏老年患者及合并症患者临床应用的循证医学证据新一代P2Y12受体拮抗剂简介 新一代P2Y12受体拮抗均为活性药，血小板抑制率80%,起效迅速且明显减少反应多样性新型P2Y12受体拮抗剂特点比较普拉格雷 （prasugrel ）替卡格雷 (ticagrelor)坎格雷洛 （cangrelor）伊利格雷 （elinogrel）与受体结 合形式不可逆可逆， 非竞争性可逆， 竞争性可逆， 竞争性FDA 认证是制剂类型抗血小板活性口服口服口服、静脉静脉10-100倍氯吡格雷体内代 谢影响小不受代 谢影响优于氯吡格雷出血风险高 于氯吡格雷其它升高尿酸、呼吸困 难、心动过缓发生 率；T1/212h起效快速被血浆酶 快速清除期 临床期 临床期 临床强大P2Y12受 体拮抗剂T1/2 5-9min