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1、高同型半胱氨酸血症 中西医研究进展H型高血压中风的祸首n美国慢病控制中心监测结果显示，1955- 2005年的55年，心脏病与脑卒中死亡率逐 年下降。中国高血压联盟的调查显示， 1985-2005年的20年，冠心病与脑卒中的死 亡率却逐年上升。中国脑卒中死亡率上升 幅度大于冠心病。n原因何在？原因就是血浆同型半胱氨酸水 平。n合并有血浆同型半胱氨酸升高的高血压（ 又称H型高血压）才是导致我国脑卒中居 高不下、逐年攀升、高死亡和高再发的祸 首之一。高同型半胱氨酸血症是动脉硬化 、血栓形成的启动器及加速剂之一，与多 种疾病相 关，如冠心病、脑卒中、高血压 、肿瘤、神经退行性疾病、抑郁、2型糖 尿病
2、、类风湿性关节炎、酒精中毒等。与 冠心病、尤其脑卒中的关系更密切。n研究表明，高血压合并高同型半胱氨酸血 症患者的心脑血管事件发生率，较单纯高 血压患者高出约11倍，较正常人高出25倍- 30倍。中国每四例高血压病人中有三人可 能是H型。第一部分n 高同型半胱氨酸（Hcy)血症的现代研究同型半胱氨酸（homocysteine, Hcy）是蛋氨 酸的代谢产物。高同型半胱氨酸血症作为缺血性脑卒中的新 的危险因素，已经写进2005年中国脑血管病防 治指南。高同型半胱氨酸血症2010年写入高血压防治指 南.发现Hcy1960年，美国哈佛大学教授Kiler McCully博 士发现，在小儿较为少见的高半
3、胱氨酸尿症患 者中都无一例外地发展成动脉硬化，于是他提 出：高半胱氨酸可直接作用于动脉组织造成损 害。Hcy的代谢途径1. 甲基化途径2. 转硫化途径3. 直接释放入细胞外基质内1.甲基化途径：肝脏甜菜碱同型半胱氨酸 甲基转移酶（MTHFR甜菜碱其他组织5.10亚甲基-氢 叶酸还原酶5-甲基4-氢叶酸维生素B12蛋氨酸合成酶蛋氨酸2.转硫化途径：Hcy 丝氨酸胱硫醚胱硫醚-合 成酶（CBS ）维生素B6硫酸盐经 尿排出体 外r-胱硫醚酶半胱氨酸 a-丁酮酸 盐3.直接释放入细胞外基质内：有研究表明，Hcy的排出与蛋氨酸浓度有关 ， 蛋氨酸浓度低时，蛋氨酸合成酶影响Hcy 的排出；浓度高时，CB
4、S (胱硫醚b-合成酶）是 排出的关键。1.遗传缺陷： CBS (胱硫醚b-合成酶）和 MTHFR（甜菜碱同型半胱氨酸甲基转移酶）基 因突变可导致酶活性下降，致使Hcy代谢障碍， 血浆Hcy水平升高。人CBS基因位于21q22.3上， 全长28046bp，可编码551个氨基酸，多态性位点 有13种，突变位点有131种。目前研究显示， CBS部分变异位点有明显种族和区域差别。 C833T、G919A位点上的变异均造成了CBS酶活 性中心性空间构象的改变，降低酶功能，使血 中Hcy 浓度升高。G307S突变发生于第8外显因 子上，此区域是Hcy导致Hcy的原因的 结合区，可能影响底物Hcy与CBS
5、的结合，这 与此类突变患者对维生素B6不敏感的实验发现 相一致此外，A226T、R224、I278T和T351M突 变体使缺失了 C - 端 140 个残基的CBS功能抑制 。人MTHFR 基因定位于 1p36.3 上。Frosst 等 应用PCR2 SSCP技术证明 MTHFR基因在766位 发生点突变，碱基T置换了碱基 C，其编码的氨 基酸由缬氨酸替代了丙氨酸，使MTHFR（甜菜 碱同型半胱氨酸甲基转移酶）活性大大减低， 引起Hcy再甲基化受抑制，导致血浆Hcy浓度升 高。2.营养障碍：摄入的维生素B6，维生素B12、叶 酸不足，造成体内维生素、叶酸缺乏。由于维 生素B6是CBS及胱硫醚酶
6、的辅酶，缺乏时使这两 种酶代谢发生障碍，引起Hcy在体内堆积：维生 素B12是蛋氨酸合成酶的辅酶，而叶酸则是体内 甲基的间接供体，两者缺乏，阻碍了蛋氨酸的 再生成，同时造成了Hcy的蓄积。 3.性别与年龄：女性血浆Hcy浓度低于男性，男 女均随年龄增大而增加，绝经期后Hcy可以增高 或不变，原因可能是：雌激素影响Hcy的代谢； 老年人辅助因子维生素B6和维生素B12及叶酸缺 乏，使各种蛋氨酸代谢酶活性降低；老年人肾 功能减退。4.药物：氨甲喋呤可使5-甲基四氢叶酸浓度降低 ，蛋氨酸合成酶的底物减少；一氧化氮（NO） 可使依赖维生素B12的蛋氨酸合成酶失活；卡马 西平、苯妥英钠干扰叶酸代谢；阿扎
7、立平可抑 制胱硫醚酶活性，上述药物均有升高Hcy的作用 。此外，种族、生活习惯、地区及其他疾 病等因素也会影响血浆Hcy的水平。 Hcy 正常值Hcy的血浆浓度随年龄增长而升高，男 性高于女性。一般认为（国际标准）空腹 血浆Hcy水平在415.4 mol/L之间属于正 常范围，16 mol/L可定为高半胱氨酸血 症。 Hcy检测方法（一） 高液压相法（HPLC）：采用柱前衍生化后荧光检测技术，色 谱多采用150X4.6mm的反相C18柱，以 bromobimane为衍生化试剂，用乙腈进行 梯度洗脱，同型半胱氨酸的保留时间约为 4.14分钟。该法灵敏度高，精密度好，但 价格昂贵。高液压相仪(二)
8、 荧光偏振仪荧光偏振免疫检测（FPIA）:先将同型半胱氨酸还原，然后通过 酶催化同型半胱酸转变为S腺苷同型半胱 氨酸类似物作示踪物，两者与特异性的 单抗竞争结合，通过示踪的偏光性的改 变检测同型半胱氨酸浓度。但准确度差 。（三） 酶标法（ELISA）:将同型半胱氨酸转变为S腺苷同型半胱氨酸， 再加入酶标的单抗，最后底物显色，通过检测S- 腺苷同型半胱氨酸而间接计算同型半胱氨酸浓 度，但特异性差。英国DREW公司推出的世界上第一台 同型半胱氨酸HPLC检测仪器：DS30同型 半胱氨酸检测仪.我院采用免疫比浊法检测。84元，乙 类。现代医学中Hcy治病机制的学说n血管内皮细胞的毒性作用：NO在生理
9、条 件下，可与Hcy相互作用形成S-亚硝基同 型半胱氨酸，后者具有抗血小板和血管舒 张活性的作用。同型半胱氨酸通过降低一 氧化氮合酶，减少NO合成，同时与NO对 抗的内皮素相对增多引起血管痉挛，缺血 缺氧，加速细胞变性坏死。n促使血管平滑肌细胞增殖：Tsai发现在大 鼠主动脉平滑肌细胞（RASMC）的培养基 中加入Hcy可使细胞DNA合成增加，诱导 静止期细胞进入细胞分裂期，促进平滑肌 细胞迅速增殖。n影响血小板功能：Hcy增加使血栓烷（ TXA2）合成增加，激活血小板的黏附和 凝血因子的活性，促进凝血机制。n影响纤溶系统：Hcy抑制纤溶酶原激活物 与血管内皮结合，从而干扰了血管内皮的 纤溶活
10、性，有研究表明，蛋氨酸负荷后的 血浆Hcy中度增高常伴有低纤溶活性，说 明其在形成血栓机制中可能还与干扰了纤 溶系统有关。常用西药治疗药物及治法n西药治疗药物主要有叶酸、维生素B6、维生素 B12、甜菜碱等，通过调整用量和药物间组合降 低血浆Hcy浓度，治疗Hcy。但是，一项由挪威 特罗姆瑟大学心脏病学教授卡雷.博纳领导的调 查研究显示，用以上药物降低患者血浆Hcy浓度 ，并不能减少脑卒中、冠心病的复发和死亡。 有研究表明，叶酸用量超过1mg/d会引起维生素 B12缺乏有关的神经病变，包括痴呆、感觉异常 及共济失调等 。病例n郑梅花，女，75岁，以“认知功能障碍进 行性加重1年”为主诉于201
11、1.08.10就诊，入 院化验检查：空腹血糖 7.88mmol/L,同型 半胱氨酸：33.5umol/L, 诊断：1.老年痴 呆，2. 2型糖尿病。治疗上常规给予降糖 、活血化瘀、营养脑细胞药物应用，给予 叶酸、vit B6、vit B12药物应用，14天后复 查同型半胱氨酸：13.5umol/L，（正常值4 -15.4）。疗效确切。第二部分高同型半胱氨酸血症的中医研究概况Hcy中医证候从临床表现上看，Hcy主要涉及中医 :“中风”、“胸痹”、“痴呆”、“消渴”的范 畴。 n张继东等对115例脑梗死患者及50例健康者血清 Hcy水平与患者脑梗死严重程度、中医证型的关 系进行分析，结果显示中脏腑
12、较中经络血清Hcy 水平显著升高，实证（血瘀痰阻）显著高于虚 证（气虚、肾虚），血瘀痰阻是导致脑梗死的 病理基础。n孔丽君通过研究血浆Hcy与冠心病及其辩证分型 关系，发现痰瘀互阻型血浆Hcy水平高于气滞血 瘀型及心虚血瘀型，认为高Hcy水平与冠心病痰 浊有关，Hcy升高可作为冠心病痰证的主要依据 ，临床可用化痰法治疗Hyper Hcy。n项志兵等通过对157例冠心病患者血清Hcy水平 的临床观察，发现Hcy水平在心血瘀阻、痰阻血 脉两证型中较心肾气阴两虚明显升高，血清 Hcy 水平可作为冠心病辩证分型的客观依据之一。n方显明等将60例冠心病患者按中医辩证分为气 虚血瘀、痰阻心脉、气阴两虚三型
13、，测定其血 浆Hcy水平，认为Hcy水平增高与气虚血瘀证的 形成有关。n严卉等通过分析 Hcy水平、冠状动脉粥样硬化严 重程度与中医证型的关系，发现血瘀阻性血浆 Hcy水平显著高于痰浊壅塞、气阴两虚两型。Hcy中医治疗状况n实验研究n临床观察实验研究n程敬君等应用脑内微透析技术，发现丹参可降 低脑缺血再灌注时鼠脑纹状体区细胞外液Hcy水 平，从而减轻由Hcy引起的神经毒作用。n张继东等通过培养人脐静脉内皮细胞进行观察 ，认为血清Hcy对血管内皮有毒性损伤作用，益 肾活血化瘀中药可抗损伤，保护细胞能量代谢 。n张春颖等通过观察天麻钩藤方对不完全脑缺血 清醒自由活动大鼠海马细胞外液氨基酸的影响 ，
14、发现大剂量组合和中剂量组中半胱氨酸分别 降低了40.93%和42.08%临床研究n安辉等用加减瓜蒌薤白半夏汤（瓜蒌壳、薤白 、半夏、丹参、山楂、砂仁、枳实茯苓、檀香、甘草）治疗冠心病高同型半胱氨酸血症40例 ，对照组予以阿士匹林、他汀类降脂药、硝酸之类药物、极化液等常规治疗，1周后发现治疗 组血浆Hcy浓度较对照组明显下降。n方显明等用安心颗粒（人参、桂枝、瓜蒌、水蛭、茯苓）对冠心病患者血浆Hcy进行干预治疗 ，对照组予以叶酸、维生素B12治疗，发现安心 颗粒对冠心病患者Hyper Hcy具有与叶酸、维 生素B6同样的干预作用，但在改善临床症状和 心电图等方面，疗效优于叶酸、维生素B12.n刘
15、京贵等对36例高血压高同型半胱氨酸血症患 者在常规治疗基础上给予山楂（河北产）， 30g/d，分3次口服，结果显示，山楂可显著降低 冠心病患者血浆Hcy的浓度。n杨丁友等用核桃承气胶囊（桃仁、大黄、桂枝 、芒硝、甘草）治疗冠心病高同型半胱氨酸血 症40例，采取自身前后对照法，除服用常规治 疗冠心病的西药外，停用其他中药制剂。4周后 有21例（占52.5%）血浆Hcy浓度降至正常，8周 后有35例（占87.5%）降至正常，其余5例（占 12.5%）虽未达到正常范围，但比用药前下降了 45%以上。n蔡晶等用康欣胶囊（女贞子、菟丝子、枸杞子 、何首乌、黄精、黄芪、淫羊藿、当归、丹参 、丹皮、菊花、山
16、楂、酸枣仁）治疗血管性痴呆患者，发现治疗后血浆Hcy水平显著降低。n杜健等选择肾虚血瘀型血管性痴呆患者70例， 中药组用补肾健脾养血活血方（枸杞子、淫羊 藿、何首乌、丹参、山楂、黄芪、地骨皮、当 归、女贞子、菟丝子、菊花、黄精、酸枣仁） 治疗，西药对照组在基础治疗的同时，加服喜得镇，发现患者血瘀症候积分值与ET、ET/NO 、HCY水平呈显著正相关，补肾健脾养血活血 方可显著改善各项指标和症状，总体上优于西 药组。n段慧杰等以健脾和胃，活血化瘀之法，用健脾 活血汤（白术、太子参、炒山药、枳壳、山楂 、鸡内、金丹参、红花、赤芍、当归）治疗36 例辩证属于脾胃虚弱，瘀血阻滞型的Hyper Hcy患者，10周后，27例（占75%）降至正常，9 例（占25%）下降63%，。以上研究进一步说明 了中医药在防治Hyper Hcy方面所特有的优势 。第三部分高同型半胱氨酸血症的展望前景对于Hcy的治疗，人们试图寻找既能降 低血浆Hcy浓度又能改善临床症状，减少 脑卒中、冠心病等缺血性血管疾病的发病 率和死亡率的方法，
