霍奇金淋巴瘤诊治进展

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1、霍奇金淋巴瘤诊治进展霍奇金淋巴瘤诊治进展2内容一、霍奇金淋巴瘤病理分型 二、临床分期与危险因子 三、霍奇金淋巴瘤的治疗 四、诊断治疗中常忽略的问题 五、2009版HL-NCCN指南 六、2009年ASCO报道34n1966年，Rye分类n淋巴细胞优势型、结节硬化型、混合细胞型、淋巴细胞消减型n1994年REAL分类n淋巴细胞为主型（lymphocyte predominance ）n经典型：富于淋巴细胞的经典型HD、结节硬化型、混合细胞型、 淋巴细胞消减型n1997年和2000年的WHO分类n将HD正式改称为霍奇金淋巴瘤（HL）n基本沿用了REAL分类一. 霍奇金淋巴瘤病理分型5从霍奇金氏病（

2、HD）到霍奇金淋巴瘤（HL）n长期以来对里-斯细胞（RS cell）的性质和起源 存在争论，故一直沿用”霍奇金氏病”的名称n1994年Martin-Leo Hansmann，1995年Harald Stein分别在霍奇金氏病患者肿瘤组织分离的RS细 胞中检测到：免疫球蛋白重链基因重排和免疫球 蛋白可变区（IgV）的高度突变n证实了霍奇金氏病RS细胞来源于生发中心阶段的 克隆性B淋巴细胞。6霍奇金淋巴瘤：WHO 2000年分类n结节性淋巴细胞为主型 5%（lymphocyte predominance, nodular ）n经典型（classical Hodgkins lymphoma）n富淋巴

3、细胞的经典型HD 5%n结节硬化型 55%n混合细胞型 25%n淋巴细胞消减型 2%n未定型 5%7结节性淋巴细胞为主型（NLPHL）n结节性淋巴细胞为主型瘤细胞的特征n来源于生发中心的B淋巴细胞n淋巴结中呈结节或结节弥漫性浸润n瘤细胞“L&H Cell”核大、折叠、分叶（爆米花样）n核仁不清楚nCD20+，CD30，CD15经典型霍奇金淋巴瘤CD30+ ，CD15+8结节性淋巴细胞为主型（NLPHL）CD20+，CD30，CD159经典型霍奇金淋巴瘤Nodular sclerosing HLMixed cellularity HLR-S cells CD15+ R-S cells CD30+

4、10二、临床分期与危险因子 n早期:I-A不伴RF （低危组）n中期:I-IIA伴RF无X （高危组)n进展期(晚期):-B-X；III-Risk factors （RF） 大病灶X (7.5-10cm；1/3最大胸腔截面) 50岁 结外病变（脾累及，IV期） B症状 ESR 50mm/h或 30mm/h伴B症状 3病变部位11HL国际预后危险因素评分（IPS）指标危险因素相对危险度预后评分年龄（岁）451.391性别男性1.351Ann Arbor 分期IV期1.261血红蛋白（g/L）1051.351淋巴细胞（109/L）0.6或8%1.381白细胞（109/L）15.01.411白蛋白（

5、g/L）401.491预后好：积分0-3；预后差：积分412如何评估HL预后因素常规临床预后参数n早期HL预后分组多按照EORTC的定义 n晚期HL的国际预后指数（international Prognostic Score，IPS）n新的预后指标nCD15,CD20,BCL2,B2MG,可溶性CD30、IL-10和 EBV 表达等；尚不成熟n化疗完成后或化疗2周期（PET-2）的PET 检查 对晚期HL患者的预后有意义。13HL国际预后危险因素与疗效14三、霍奇金淋巴瘤的治疗HL治疗学上的发展可分为三个阶段n1960年1985年主要研究目标是提高总体生存率n1985年1995年以无病生存期、

6、复发和拯救治疗为 重要研究内容n1995年至今以摸索最低治疗剂量和提高患者生 活质量为主要研究内容1516霍奇金淋巴瘤（HL）是一种相对少见但 治愈率较高的恶性肿瘤。2008年，美国新确 诊HL约8220例，死亡1350例。40年来，尚没 有任何一种肿瘤的5年生存率能够超过HL， 80%的HL患者可获得治愈。 17（一） 疗效取决于病理类型和疾病分期n结节性淋巴细胞为主型(NLPHL)是一种发展很慢 的惰性疾病n经典型中：n富淋巴细胞型预后最佳n结节硬化型大多良好n混合细胞型次之 n淋巴细胞减少型预后最差n临床分期目前仍采用Ann Arbor 分期法nIII期 早期霍奇金淋巴瘤nIIIIV期

7、进展期霍奇金淋巴瘤 18 多在A期 多侵及外周淋巴结 预后多良好 A期无RF可单纯淋巴结切除 等待观察 或IFRT 20-30Gy 期以上同早期霍奇金淋巴瘤(CHL)治疗 复发也可暂避免强烈治疗 可选用美罗华（二）结节性淋巴细胞为主型 (NLPHD)临床特点及治疗原则1920（三）早期霍奇金淋巴瘤（CHL）的治疗治疗趋势n注意在早期HL给以适量全身化疗的重要性，过去 的单纯放疗普遍被整合入适当的化疗n放疗的剂量和照射野的调整，趋向于降低放疗的 总剂量，缩小照射野的范围n化疗从标准的MOPP、MOPP/ABVD方案己逐渐发展 到单纯采用ABVD方案21早期霍奇金淋巴瘤的治疗n预后好因素组4 AB

8、VD + 受累野放疗 30-40Gyn预后差因素组6 ABVD + 受累野放疗 30-40GynABVD方案n A：阿霉素 25mg/m2/日， D1、D15n B：博莱霉素 10 U/m2/日， D1、D15n V：长春花碱 6mg/m2/日， D1、D15n D：氮烯咪胺(达卡巴嗪） 375mg/m2/日，D1、D1522（四）进展期霍奇金淋巴瘤的治疗 nMOPP（1960s） 5年 OS 66%nABVD（1970s） 5年 OS 73%n是目前进展期HL的标准治疗方案nMOPP/ABVD杂交方案疗效与ABVD方案相同nBEACOPP（1990s），3年 OS 91%，强化组 92%nS

9、tanford V（1990s）6年 EFS 89%，OS 96% n中等强度的化疗方案，需要联合放疗进行巩固23242526HD的标准治疗原则分组 分期 治疗建议 预后极好早期HD 结节性淋巴细胞为主型HD，单纯放疗IA期，无预后不良因素 预后好早期HD 临床I-II期， 2-4周期化疗a + 受累野照射(20-36 Gy) 无预后不良因素 或放疗(化疗不能耐受时)预后不良早期HD 临床I-II期， 4-6周期化疗b + 受累野照射(20-40 Gy)有预后不良因素晚期HD 临床III-IV期 6-8周期化疗c 放疗(大肿块或残存肿瘤时做放疗)ABVD是临床各期HD的标准化疗方案，不同治疗分

10、组的化疗方案可选择如下： a ABVD, EBVP或VBM；b ABVD, Stanford V或MOPP/ABV； c ABVD, MOPP/ABV, ChlVPP/EVA或BEACOPP加强方案。27（五）复发的霍奇金淋巴瘤的治疗 n挽救治疗28自体造血干细胞移植29霍奇金淋巴瘤新治疗方法n单抗：n抗CD20单抗：结节性淋巴细胞为主型(NLPHL)n抗CD30单抗: SGN-35n疫苗LMP1多肽疫苗诱导LMP1特性的CTLn细胞治疗 - EBV特异性细胞毒T细胞治疗（EBV-CTL）n异基因细胞输注30新药SGN-35单周方案可行SGN-35是一种新型以CD30为靶 点，引起细胞周期停滞

11、和凋亡的抗体- 药物共轨连接剂（ADC），可选择性 诱导HL和间变性大细胞淋巴瘤（ALCL ）细胞的凋亡。31SGN-35 I期临床试验nSGN-35 每三周一次给药n最大耐受剂量（MTD）：1.8mg/kgn多中心研究：纳入34例复发或难治性 HL。设置6个剂量组（0.4、0.6、0.8 、1.0、1.2、1.4mg/kg），第1、8 、15天给药，治疗周期为28天，共2个 周期。32结果1、患者对于SGN-35 每周给药方案总体耐受； 2、最大耐受剂量（MTD）可达1.4mg/kg； 3、剂量限制性毒性（DLT）为高血糖和腹泻； 4、SGN-35的缓解率为48%，81%的患者肿瘤缩小 。3

12、3四、诊断治疗中常忽略的问题n组织取材不当(细针穿刺不可取)n免疫标记不全n临床分期不准n预后因素既危险因子不分析n治疗手段不规范n对心理，发育，生育和内分泌等关注不够n治疗费用过高 n对生活质量不重视34PET-2疗效预测价值nGallamini报道一组丹麦和意大利的前瞻性研究n260例a期伴危险因素和b期无年龄限制的（ IV 期仅占17）HL 患者入组 nPET-2阳性 50例 19nIPS 02 分组 13%nIPS 3-7 分组 38 n预期2年FFS PET-2阴性组95%；阳性组28 P 0.01n多因素分析显示PET-2、IV期、45岁具有预测作用 35目前PET/CT存在的问题

13、n准确性即可重复性问题？ n关于最小残余摄取的概念尚未得到共识n最小残余摄取值即等于或略高于纵隔 血池n或SUV 2.02.5 判断为阴性n价格昂贵,难于普及36如何提高HL的疗效n依靠病理进步n细化IPI,分子预后,PET2等新指标,量化风险 指标n依据风险评估调整治疗,探索分层治疗模式n遵循规范化个体化治疗原则-David Sackett 200037五、2009版HL-NCCN指南修改目前对于HL的临床治疗：n一方面人们仍致力于提高晚期和复发难治患者的治愈率；n另一方面则尽量减少治疗强度和远期并发症的发生，尤其 对早中期患者。n最新版HL-NCCN指南主要在PET-CT应用、临床分期、预

14、后 因素、治疗后的远期毒副作用以及复发患者诊疗选择四个 方面进行了修订。38PET-CT应用 指南认为 PET-CT对HL的分期更精确；若与临 床 实际不符，应重视对临床和病理的评价。Hutchings等报道，PET和PET-CT扫描分别提 高 了19%和17%HL患者的分期，但也有5%患者的分期因 此而降低，最终约9%和7%的患者因疾病分期受到影 响而改变了治疗方案。对于淋巴结病灶，PET和PET-CT的敏感性为92% ， 而CT为83%；对于结外病灶，PET和PET-CT的敏感性 分别为86%和73%，而CT为37%。39PET-CT应用 近期回顾性研究发现，晚期和结外HL患者经24周期标

15、准剂量的 ABVD 方案化疗后再行PET-CT扫描，对于决定下一步治疗及判断预后越来越显示 出一定价值；标危和高危HL患者经2周期BEACOPP方案化疗后行PET-CT扫描，阳性 患者的进展复发率为27%，而阴性患者仅为2.3%。因此，新指南推荐，在经典霍奇金淋巴瘤（CHL）治疗的中期进行PET - CT检查，有助于判断下一步治疗，包括局部放疗等。鉴于大多数结节性淋 巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤（LPHL）都可能因PET阳性而分期过度，指南 不推荐PET-CT用于LPHL的再分期检查。 40PET-CT应用 新指南推荐HL患者在全部治疗结 束后进行PET-CT扫描，以评价有无残 留病灶，对阳性病灶可再取活检。但 不推荐PET-CT用作HL的随访检查手段 。41临床分期及预后因素 n 临床分期推荐： HL分为早期预后良好、早期预