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1、四川大学华西医院胸部肿瘤科 李潞肿瘤血管生成及抗血管生成治疗纲要v什么是血管生成？ v肿瘤血管生成机理 v血管生成与肿瘤生长及转移的关系 v抗肿瘤血管生成疗法 v抗肿瘤血管生成治疗的策略掌握的要点v肿瘤血管生成的定义 v肿瘤血管生成的特点 v肿瘤血管生成的步骤 v肿瘤血管生成的调控机制 v什么是VEGF v什么是TAI（血管生成抑制剂） v现有的TAI及临床应用现状 v抗血管生成治疗存在的问题v肿瘤是什么？肿瘤（Tumor）是机体在各种致癌因素作用下，局 部组织的某一个细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致其 克隆性异常增生而形成的新生物。一般认为，肿瘤细胞是单克隆性的 ，即一个肿瘤中的
2、所有瘤细胞均是一个突变的细胞的后代。 一般将 肿瘤分为良性和恶性两大类。所有的恶性肿瘤总称为癌症（cancer） 。 v离体细胞生长的条件有什么？温度、PH、渗透压、营养物 、水、光、气体、无菌条件。 v营养物和氧气提供的途径有？弥散作用；血流灌注v实体肿瘤形成早期为无血管生长期，在此期肿瘤 可以通过弥散作用获得充足的营养和氧气，并及 时运走代谢产物，但此时肿瘤体积很少超过2-3 mm3，细胞数量保持在几百万个。 v当体积增加到2-3mm3时，肿瘤已不能单纯依靠弥 散作用获取氧气和营养物质，如果没有血管长入 ，肿瘤组织将保持休眠状态或发生退化。而若有 新生血管长入肿瘤组织, 肿瘤将迅速生长,
3、并且 其浸润和转移能力也大为加强。Several critical mechanisms are involved in tumor growthAngiogenesis is 1 of the 6 acquired cellular capabilities leading to malignant growthTumor AngiogenesisPoor blood supply Proliferated blood supplyNormal and Tumor Vasculature肿瘤新生血管的特点v结构紊乱、内皮不完整、血管扭曲、盲端和动静脉吻 合； v通透性高，缺乏引流多余液体的淋
4、巴网络，造成间质 高压，有利于肿瘤细胞的扩散和转移，但是抗癌药物 通过的障碍；肿瘤新生血管的特点v 正常人体的血管内皮细胞的 倍增时间大约为一年，而肿 瘤的血管内皮细胞倍增时间 仅为4天。概述Angiogenesis PioneerAngiogenesis PioneerDr. Judah Folkman Boston Childrens Hospital Judah Folkman 教授 肿瘤血管生成理论之父 波士顿儿童医院医疗中心外科研究室主任 美国国家艺术和科学院以及国家科学院 (NAS)院士 1970s Postulated process of angiogenesis in can
5、cer tumors1983 identified growth factors stimulating new capillary growthv 古希腊伟大的思想家、科学家亚里士多德(Aristole ,公元前 384前322)在他的著作Parts Of Animals中详细地记 录了从鸡蛋到小鸡孵出期间鸡胚的血管发展情况。1868 年,希斯(His) (18311904) 作了可能是人类早期对鸡胚血 管发育最为详尽的研究。 v 1863 年病理学家魏尔啸( Virchow , 1821 1902 ) 在他 的著作DieKrankhaften Greschwulste中描述了肿瘤具 有丰富
6、的血管的现象。20 世纪40 年代,一些研究人员已经 认识到肿瘤可诱导血管生成,但他们认为是一种炎性反应, 是肿瘤生长的副作用。 v 外科医生也经常注意到肿瘤周围丰富的血管,但这一现象 被简单地认为是已有血管的扩张。20 世纪60 年代,格瑞布 莱特( Greenblatt) 、夏比克(Shubik) 等提提出了肿瘤可产 生可溶性促血管生成物质的假设。v 将血管生成作为理论提出并探讨其治疗意义是哈佛大学福 克曼(Folkman) 教授的杰出贡献。 v DNA 双螺旋结构的发现人之一,诺贝尔奖获得者沃森(Wat son)则将“血管生成之父”福克曼( Folkman) 教授与达尔文 相提并论。血管
7、生成研究的历史是一个典型的科学家契而 不舍地探索,最后获得广泛认同的历史。 v 1961 年福克曼因服兵役到美国海军医院作研究工作,被要 求的工作是找出红细胞的代用品来解决航空母舰上备血的 问题。在实验中,福克曼意外地观察到移植到小鼠的肿瘤 在生长过程中,周围必会有新生小血管来滋养肿瘤;没有足 够的血供,肿瘤的体积只能维持在较小的尺寸。v1971 年,福克曼在总结自己和前人观察基础上大 胆地提出了肿瘤血管生成的理论,即:肿瘤生长和转 移都依赖于血管生成,抗血管生成可起到治疗肿瘤 的作用 v Folkman J . Tumor angiogenesis : Therapeutic implica
8、tion. N Engl J Med ,1971 ,285 :1182 1186.v1973 年研究人员首次从脐静脉分离培养内皮细胞 成功。1979 年,福克曼等建立了毛细血管内皮细 胞长期培养,内皮细胞培养的成功极大地促进了血 管生成的研究。此后,一系列的血管生成模型相继 出现,如经典的鸡胚绒毛尿囊膜 (chickchorioallantoic membrane ,CAM) 模型、角 膜移植模型、皮下基质胶(Matrigel)模型等。v20 世纪70 年代末,研究人员逐渐认识到肿瘤的血 管网是新生的血管,对血管生成进行定性定量是可 能的。但大多数人仍然认为这些新生的血管是由 于肿瘤坏死产物引
9、起的炎性反应,甚至是机体对肿 瘤的防御反应。并且,一部分研究人员认为肿瘤的 血管会和伤口的血管一样逐渐成熟,不可能成为治 疗的靶点。 v有意思的是,在肿瘤血管生成领域的很多重要发现 都出乎人们的意料。TNP - 470 是人类发现的第 一种特异性地抑制血管内皮细胞生长的物质,也是 第一个进入临床实验的抗血管生成药物。TNP - 470 的发现是科学史上又一个“偶然”的例子。福克 曼实验室的英格勃( Ingber) 在一次培养内皮细胞 时,偶然发现细胞被真菌污染,引起内皮细胞的退化 。细胞培养被污染是研究人员经常会遇见的事情 。但英格勃没有简单地扔掉细胞,而是推测真菌中 可能含有抑制血管生长的物
10、质,最终从真菌中纯化 得到了TNP - 470 。v 1991 年,魏德纳(Weidner) 、福克曼等发现乳腺癌中微血 管密度越大,预后越差,第一次报道了血管生成与肿瘤预后 的关系。此后陆续在膀胱癌、前列腺癌、肺癌、黑色素瘤 等肿瘤中发现了这种相关性。 v 早在1977 年,许格贝克(Sugarbaker) 等就观察到除去原发 肿瘤将导致转移部位肿瘤的迅速生长。1994 年,福克曼实 验室的欧瑞里(OReilly) 从荷有Lewis 肺癌的小鼠尿中分离 到一种纤维蛋白溶酶原的剪切片断,命名为angiostatin ,该 物质可完全抑制小鼠皮下移植Lewis 肺癌的肺转移。以类 似的方法,欧瑞
11、里等在1997 年又发现了endostatinv1998 年,在美国媒体的推波助澜下,福克曼的影响 达到了颠峰。1998 年5 月3 日星期天的纽约时 报在头版报道了福克曼等人在angiostatin 和 endostatin 方面的研究成果。报道引用了两位权 威人士的话,诺贝尔奖获得者沃森(Walt son) 说:福 克曼将在两年内征服肿瘤。美国国家癌症研究所 主任克劳斯勒( Klausner) 说:angiostatin 和 endostatin 是抗癌药物中最令人振奋的发现。v目前研究发现血管生成所涉及的疾病领域已远不 止肿瘤一种,还包括风湿性关节炎、Crohns 病、 银屑病、糖尿病视
12、网膜病变、动脉粥样硬化、先 兆子痫、子宫内膜异位、Alzheimer 氏病、肥胖 症等。促进血管生成对于心血管疾病、器官移植 、伤口愈合也有重要意义。血管生成理论在应用 上已分成了抑制血管生成,治疗性血管生成( therapeutic angiogenesis) 两大领域。vTumor Growth Is Angiogenesis Dependent.Angiogenesis Is Required for Spread .J. Folkman （1972）肿瘤血管生成vDerived from two Greek words: “angio,” which means “blood vess
13、el” “genesis,” which means “beginning” Or The formation of new blood vessels v Occurs in healthy people when wound healing and during pregnancy. vOccurs in cancer; tumors cannot grow without their own constant blood supply.肿瘤新生血管形成的步骤v 肿瘤细胞及其它相关细胞如血管内皮细胞释放多种血管生 成因子。 v 在血管生成因子的作用下, 血管内皮细胞发生形态改变, 包括细胞
14、器数目的增多、大小的改变以及伪足的形成。 v 内皮细胞和肿瘤细胞释放多种蛋白溶酶以降解细胞外基质 和毛细血管基底膜, 继而引起细胞外基质重塑。 v 内皮细胞从毛细血管后微静脉迁移出来, 形成血管新芽。 v 血管内皮细胞增殖。 v 肿瘤血管结构重建。内皮细胞未分化细胞血 管 生 成 Vascularization血 管 新 生 Angiogenesis细胞分裂细胞分裂一一. .肿瘤血管生成机理？肿瘤血管生成机理？正常的血管生成 v胚胎期的血管生成; v妇女经期的血管生成; v创伤愈合的血管生成.1935年由Hertig描述胚胎血管形成 的过程时首先采用: “血管生成 Angiogenesis）”
15、一 词; 但对于血 管生成过程的真正了解，缘于观察 实体瘤的生长过程。Folkman对肿瘤血管生成解释 v实体瘤周边部分 的宿主毛细血管静脉端的基 底膜降解，导致血管内皮细胞的迅速增殖并向 肿瘤迁徙，逐步发育成熟并形成有功能的管状 结构（毛细血管袢），继而与宿主血管发生吻 合，由此构成肿瘤的血液循环系统。v 种植瘤细胞绿色荧光蛋 白显像 v 上右：存活的三个原位 癌细胞开始复制，并趋 向于邻近血管生长v 下左：瘤细胞已到达邻 近血管；v 下右：当瘤细胞增殖， 仅只达到100-300的数量 时，肿瘤已建立了新的 功能完善的血管系统v 肿瘤血管形成的过程 v 肿瘤细胞释放出多种血管生成因子； v
16、血管内皮细胞（EC）在血管生成因 子的作用下出现形态改变，包括各种 细胞器数目和大小的增加以及伪足的 出现； v EC和肿瘤细胞释放蛋白酶以降解毛 细血管基底膜和周围的细胞外基质， 继而引起细胞外基质重塑； v EC从毛细血管后微静脉 v 迁徙出来形成血管新芽； v EC增殖； v 肿瘤微血管分化和成型。From L. J. Kleinsmith, Principles of Cancer Biology. Copyright (c) 2006 Pearson Benjamin Cummings.内皮细胞未分化细胞血 管 生 成 Vascularization血 管 新 生 Angiogenesis细胞分裂细胞分裂肿瘤细胞及成纤维细胞合成并分泌VEGF/或bFGF等因子与血管内皮细胞表面的相应受体结合基因活化分泌基质金属蛋白酶(MMP) 降解血管基底膜，形成肿瘤新生血管血管生成的信号传导系统肿瘤血管生成毛细血管
