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1、第十三章代谢和代谢调控总论新陈代谢的概念新陈代谢是指机体与外界环境不断进行物质交换的过程，包括消化、吸收、中间代谢和排泄四个阶段。外界营养物质和体内原有的物质在这样的一个过程中进行多样的化学变化，有形的物质的变化过程称为物质代谢，伴随着物质变化而产生的能量变化称为能量代谢。中间代谢：（吸收的物质和体内原有的）物质在体内化学变化的过程。物质代谢：物质在体内的化学转变过程。能量代谢：伴随物质代谢的能量转移过程。同化作用：外界营养物转变为自身物质的过程。异化作用：自身物质转化为废物排出体外。合成代谢：简单小分子合成为复杂大分子。分解代谢：复杂大分子分解为CO2, H2O和NH3等。一、物质代谢的特点
2、 整体性糖类脂类蛋白质水无机盐维生素各种物质代谢之间互有联系，相互依存。消化吸收中间代谢废物排泄 代谢受到严格的调节机体有精细的调节 机制，调节代谢的 强度、方向和速度内外环境 不断变化影响机体代谢适应环境 的变化结构不同酶系的种类、 含量不同不同的组 织、器官代谢途径不同、 功能各异 各组织、器官物质代谢各具特色各 种 组 织消化吸收的糖肝糖原分解糖异生血糖 各种代谢物均具有各自共同的代谢池营养物分解释放 能量ADP+PiATP直 接 供 能 ATP是机体能量利用的共同形式乙酰CoANADPH + H+脂酸、胆固醇磷酸戊糖途径 NADPH是合成代谢所需的还原当量二、物质代谢的相互联系（一）在
3、能量代谢上的相互联系：三大营养素可在 体内氧化供能三大营养素共同中 间产物共同最终 代谢通路糖脂肪蛋白质乙酰CoATAC2H氧 化 磷 酸 化ATPCO2从能量供应的角度看，三大营养素可以互相代 替，并互相制约。一般情况下，供能以糖、脂为主，并尽量节约 蛋白质的消耗。脂肪分解增强ATP 增多ATP/ADP 比值增高任一供能物质的代谢占优势，常能抑制和节约 其他物质的降解。糖分解被抑制 6-磷酸果糖激酶-1被抑制 （糖分解代谢限速酶之一）饱食、短期饥饿、长期饥饿状态下主要供能物质不同肝糖原分解 ，肌糖原分解 肝糖异生，蛋白质分解 以脂酸、酮体分解供能为主 蛋白质分解明显降低饥饿：1 2 天饥饿：
4、3 4 周 糖代谢与脂代谢的相互联系1. 摄入的糖量超过能量消耗时 （二）糖、脂和蛋白质之间的相互联系葡 萄 糖乙酰CoA合成脂肪 （脂肪组织）合成糖原储存（肝、肌肉）2. 脂肪的甘油部分能在体内转变为糖脂肪酸乙酰CoA葡萄糖脂 肪甘油甘油激酶肝、肾、肠磷酸-甘油葡 萄 糖3. 脂肪的分解代谢受糖代谢的影响饥饿、糖供应不足或糖代谢障碍时高酮血症草酰乙酸 相对不足糖不足脂肪大量动员酮体生成增加氧化受阻 糖与氨基酸代谢的相互联系丙氨酸丙酮酸脱氨基糖异生葡萄糖1. 大部分氨基酸脱氨基后，生成相应的-酮酸，可 转变为糖。2. 糖代谢的中间产物可氨基化生成某些非必 需氨基酸糖丙酮酸草酰乙酸乙酰CoA柠檬
5、酸-酮戊二酸丙氨酸天冬氨酸谷氨酸氨基酸乙酰CoA脂肪1. 蛋白质可以转变为脂肪2. 氨基酸可作为合成磷脂的原料丝氨酸磷脂酰丝氨酸胆胺脑磷脂胆碱卵磷脂 脂类与氨基酸代谢的相互联系 但不能说，脂类可转变为氨基酸。脂肪甘油磷酸甘油醛糖酵解途径丙酮酸其他-酮酸某些非必需氨基酸3. 脂肪的甘油部分可转变为非必需氨基酸 核酸与糖、蛋白质代谢的相互联系1. 氨基酸是体内合成核酸的重要原料甘氨酸天冬氨酸谷氨酰胺 一碳单位合成嘌呤合成嘧啶2. 磷酸核糖由磷酸戊糖途径提供葡萄糖、糖原丙酮酸乙酰CoA脂肪Leu、Lys草酰乙酸 - 酮戊二酸琥珀酸延胡索酸Tyr ProVal, Ile, Met, ThrAsp Gl
6、uArg His Pro胆固醇、酮体Ala Trp Ser Gly Thr Cys甘油脂酸三、代谢调节 代谢调节普遍存在于生物界，是生物的重要特征。主要通过细胞内代谢物浓度的变化，对酶的活性及含量进行调节，这种调节称为原始调节或细胞水平代谢调节。单细胞生物高等生物 三级水平代谢调节 细胞水平代谢调节：是整个代谢调节的基础 激素水平代谢调节高等生物在进化过程中，出现了专司调节功能的内分泌细胞及内分泌器官，其分泌的激素可对其他细胞发挥代谢调节作用。 整体水平代谢调节在中枢神经系统的控制下，或通过神经纤维及神经递质对靶细胞直接发生影响，或通过某些激素的分泌来调节某些细胞的代谢及功能，并通过各种激素的
7、互相协调而对机体代谢进行综合调节。整体水平激 素 水 平细 胞 水 平（一）细胞水平的代谢调节整个代谢调节的基础 细胞水平的代谢调节主要是酶水平的调节。 细胞内酶呈区域化分布。 代谢途径的速度、方向由其中的关键酶(key enzyme)的活性决定。 代谢调节主要是通过对关键酶活性的调节而实现的。细胞内酶的区域化分布：由于每个代谢途径中相互有关联 的酶构成一个多酶体系, 在细胞内呈区域化分布。各种物质 代谢往往定位在细胞内某一特定区域内进行代谢途径有关酶类常常组成多酶体系，分布于细胞的某一区域 。主要代谢途径（多酶体系）在细胞内的分布多酶体系 分布 多酶体系 分布糖酵解 胞液 胆固醇合成 胞液和
8、内质网磷酸戊糖途径 胞液 磷脂合成 内质网糖原合成 胞液 尿素合成 线粒体和胞液脂肪酸合成 胞液 蛋白质合成 核糖体糖异生 胞液 DNA及RNA合成 细胞核脂肪酸-氧化 线粒体 多种水解酶 溶酶体三羧酸循环 线粒体 呼吸链 线粒体酮体生成 肝细胞线粒体 酶的隔离分布的意义 避免了各种代谢途径互相干扰。 速度最慢，它的速度决定整个代谢途径的总速度， 故又称其为限速酶(limiting velocity enzymes)。 催化单向反应不可逆或非平衡反应，它的活性决定整个代谢途径的方向。 这类酶活性除受底物控制外，还受多种代谢物或效应剂的调节。关键酶催化的反应具有以下特点：代谢途径是一系列酶促反应
9、组成的，其速度及方向由其中的关键酶决定 。 快速代谢 迟缓代谢数秒、数分钟通过改变酶的活性数小时、几天通过改变酶的含量 变构调节 (allosteric regulation)化学修饰调节 (chemical modification) 代谢调节主要是通过对关键酶活性的调节而实现的。小分子化合物与酶分子活性中心以外的某一部位特异结合，引起酶蛋白分子构象变化，从而改变酶的活性，这种调节称为酶的变构调节或别构调节。 关键酶的变构调节被调节的酶称为变构酶或别构酶 (allosteric enzyme)使酶发生变构效应的物质，称为变构效应剂 (allosteric effector) 变构激活剂all
10、osteric effector引起酶活性增加的变构效应剂。 变构抑制剂allosteric effector 引起酶活性降低的变构效应剂。 变构调节的机制变构酶催化亚基调节亚基变构效应剂： 底物、终产物其他小分子代谢物变构效应剂 + 酶的调节亚基酶的构象改变酶的活性改变 （激活或抑制 ）疏松亚基聚合紧密亚基解聚酶分子多聚化 变构调节的生理意义 代谢终产物反馈抑制 (feedback inhibition) 反应途径中的酶，使代谢物不致生成过多。乙酰CoA乙酰CoA羧化酶丙二酰CoA长链脂酰CoA变构调节使能量得以有效利用，不致浪费。G-6-P+糖原磷酸化酶抑制糖的氧化糖原合酶促进糖的储存变构
11、调节使不同的代谢途径相互协调。柠檬酸 +6-磷酸果糖激酶-1抑制糖的氧化乙酰辅酶A羧化酶促进脂酸的合成一些代谢途径中的别构酶及其效应剂 酶的化学修饰调节酶蛋白肽链上某些残基在酶的催化下发 生可逆的共价修饰(covalent modification)，从而引起酶活性改变，这种调节称为酶的化学修饰。 化学修饰的主要方式磷酸化 - - - 去磷酸乙酰化 - - - 脱乙酰甲基化 - - - 去甲基腺苷化 - - - 脱腺苷SH 与 S S 互变酶的磷酸化与脱磷酸化-OHThrSerTyr酶蛋白H2OPi磷蛋白磷酸酶ATPADP蛋白激酶 ThrSerTyr-O-PO32-磷酸化的 酶蛋白酶促化学反应
12、对酶活性的调节 化学修饰的特点1.酶蛋白的共价修饰是可逆的酶促反应，在不同酶的作用下，酶蛋白的活性状态可互相转变。催化互变反应的酶在体内可受调节因素如激素的调控。2.具有放大效应，效率较变构调节高。3.磷酸化与脱磷酸是最常见的方式。 同一个酶可以同时受变构调节和化学修饰调节。两种调节 方式相互协同 酶量的调节1. 酶蛋白合成的诱导与阻遏加速酶合成的化合物称为诱导剂(inducer)减少酶合成的化合物称为阻遏剂(repressor) 酶蛋白的合成是以基因水平为基础的调节。酶蛋白合 成的诱导或阻遏是在基因表达的转录或翻译水平发挥 作用，以转录水平较常见。 常见的诱导或阻遏方式 底物对酶合成的诱导和
13、阻遏 产物对酶合成的阻遏 激素对酶合成的诱导 药物对酶合成的诱导2. 酶蛋白降解：通过改变酶蛋白分子的降解速度，也能调节酶的含量。溶酶体蛋白酶体 释放蛋白水解酶，降解蛋白质 泛素识别、结合蛋白质；蛋白水解酶降解蛋白质 胞浆蛋白的降解方式有多种，其中认识最为深刻的就是泛素化降解途径。 泛素是仅由76个氨基酸残基组成的蛋白质，广泛存在于真核生物细胞中。其氨基酸序列高度保守。泛素化降解系统UbiquitinHuman Ub: MQIFVKTLTGKTITLEVEPNDTIENVKAKIQDKEGIPPDQQRLIFAGKQLEDGRTLADYNIQKESTLHLVLRLRGG Yeast Ub: M
14、QIFVKTLTGKTITLEVESSDTIDNVKSKIQDKEGIPPDQQRLIFAGKQLEDGRTLSDYNIQKESTLHLVLRLRGGLys- 48Gly-76蛋白质的泛素化修饰 泛素化（ubiquitination)是指在一系列酶作用下 ，一个或多个泛素分子与蛋白质共价结合。 蛋白质的泛素化过程至少需要三种酶分子的参与。 即E1, E2, E3.UbiquitinationThe glycine residue of the ubiquitin C terminalE1：泛素激活酶E2：泛素结合酶E3：泛素蛋白质连接酶Formation of isopeptide bond
15、between Glycine and LysineUbiquitin-mediated ProteolysisE1Ub-S-E3E2Ub-S-substratesUb Ub Ub Ub UbLys-48 C terminus 多聚泛素分子（多于4个）修饰的蛋白质被蛋白酶体（proteasome)识别和降解。 多聚泛素链通常是通过泛素分子的第48位赖氨酸（K-48）与下一个泛素分子羧基末端的甘氨酸形成酰胺键（异肽键，isopeptide bond)相连。 细胞内仅有单一的E1基因。 E2基因有多种。 E3不仅与E2结合，还要识别特异的底物蛋白 质。细胞内有许多不同的E3. 去泛素化作用是泛素化过程的逆转。在真核细胞内已发现多种去泛素化酶,它们能够水解泛素和底物蛋白之间的硫酯键,还能把错误识别的底物从泛素化复合体中释放出来。它们又可以分为
