地中海贫血的遗传筛查和产前诊断

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1、地中海贫血的遗传筛查和产 前诊断妇幼保健院 Thalassemia地中海贫血是全球最大的单基因遗传病之一中国南方不同高发地区人群携带率 1 23%研究背景中国南方和地贫的人群携带率地区携带率(%) 地贫 地贫广东8.53 2.54广西14.95 6.78四川1.92 2.18贵州 4.72台湾4.20 1.10香港5.02 3.41珠海韶关广州汕头湛江 广东省五个地区地中海贫血 遗传流行病学调查西南东北中Journal of Clinical Pathology, 2004; 57(5):517-22. 广东地区地中海贫血情况n广东全省统计的地贫占7.3%，地贫 占1.83%3.36%，合计1

2、0% n广州的地中海贫血患儿轻、重型患者 高达10至20，而重症患者真正获 得干细胞移植的仅为10至15。更 多的患儿得靠每隔三、四周就得输一 次，每月费用高达2000至3000元。n湛江地区是地中海贫血的高发区。 广东省年高风险妊娠预测数据（95%CI） 重型或中间型地贫： 645 （480，835） Barts胎儿水肿综合征：1714 （1498，1945） 血红蛋白（Hb）H 病： 1677 （1467，1901）地中海贫血可分为两大类n地中海贫血 ：根据病情的严重性将其分为4种类 型：静止型标准型中间型重型n地中海贫血：根据病情的严重性将其分为3种类 型：重型地中海贫血中间型地中海贫血

3、轻型地中海贫血重型及中间型地中海贫血nHb Barts水肿综合征 华南工区95%的水肿胎 （大肚仔）的由此引起。该种胎儿常于妊娠 晚期死于母腹中或出生半小时即死，并大大 增加了母体患严重的先兆子痫、难产、产前 （后）出血和羊水过多等致死性并发症的风 险。nHb H病（中间型-地贫） 该种患儿常有轻 至中度贫血，偶尔输血，生长发育迟缓。少 部分有重度贫血、肝脾肿大、需依靠输血度 日，严重影响生命的生活质量。地中海贫血n轻型（ + ）和中间型（ 0 / + ）地贫通 常无症状或有轻度贫血症状，肝脾无肿大或 轻度肿大; n重度地贫（ 0 纯合子）患儿出生时多与正 常婴儿无明显差异，但于出生后69个月

4、时 开始出现贫血症状，且呈进行性加重，可有 黄疸、肝脾肿大，儿童发育不良，智力迟钝 ，面色苍白，同时伴有骨骼改变，通常未成 年就死亡。 重型地中海贫血n苍白和生长迟缓这 些征兆都从半岁开 始就可以被察觉。 主要是由严重的贫 血导致。而后将出 现骨骼畸形和肝脾 肿大。地中海贫血的诊断要点n1、重型地中海贫血（血红蛋白Barts胎儿水肿综合征）临床表现：胎儿在宫内死亡或早产后数小时内死亡。 胎儿苍白、皮肤剥脱，全身水肿，轻度黄疸，肝脾肿大 ，体腔积液，巨大胎盆。孕妇可有妊娠高血压综合征。实验室检查：脐血血红蛋白明显降低，红细胞中心浅 染、形态不一、大小不均，有核红细胞显著增多，靶形 红细胞增多。血

5、红蛋白电泳：Hb Barts成分70%，少量 Hb Portland，可出现微量HbH。遗传学：父母双方均为地中海贫血。符合上述条件者可作出临床诊断，进一步诊断需进 行基因分析。地中海贫血的诊断要点n2、血红蛋白H病（中间型） 地中海贫血 临床表现：轻度至中度贫血（少数患者血红蛋白可 低于60g/L或高于100g/L），可有肝脾大和黄疸，可 有“地中海贫血”面容。 实验室检查：红细胞形态基本同重型地中海贫血 所见，红细胞内可见包涵体。骨髓中红细胞系统增 生极度活跃。血红蛋白电泳出现HbH区带， HbH成分 占5%-30%（个别患者HbH成分可小于5%或高达40%） ，也可出现少量Hb Bart

6、s可达15%以上）。非缺失型 血红蛋白H病出现微量Hb Constant Spring。 遗传学：父母双方均为地中海贫血。符合上述条件者可作出临床诊断，进一步诊断 需进行基因分析。地中海贫血的诊断要点n3、轻型地中海贫血（标准型地中海贫血或特性， 地中海贫血1）临床表现：无症状或有轻度贫血，肝脾无肿大。实验室检查：出生Hb Barts可占5%-15%，几个月后 消失，红细胞有轻度形态改变，可见靶形红细胞，血 红蛋白稍降低或正常，MCV79fl，MCH79fl，MCH3.5%。 遗传学：父母均为地中海贫血。符合上述条件者可作出临床诊断，进一 步诊断需进行基因分析。地中海贫血的诊断要点n3、轻型地

7、中海贫血临床表现：无症状或有轻度贫血症状，偶见轻度脾 大。 实验室检查：血红蛋白稍降低但100g/L，末梢血 中可有少量靶形红细胞，红细胞轻度大小不均。 MCV3.5%或正 常，HbF正常或轻度增加（不超过5%）。 遗传学：父母至少一方为地中海贫血。除外其他地中海贫血和缺铁性贫血。符合上述条件者可作出临床诊断，进一步诊断 需进行基因分析。问题总结n轻型地贫可以没有明显临床表现，不影响日 常生活。n中间型地贫临床表现差异较大，有的类似重 型地贫。n重型地贫表现严重。n确认需要基因诊断。n地贫主要病变分子机理是基因缺失，也有 突变；地贫主要为基因突变所致，也存在 基因缺失。地贫诊断的常用实验室技术

8、n筛查水平：血常规：灵敏度高、特异性低；红细胞脆性：主观性大，已逐渐被淘汰；血红蛋白电泳：对地贫特异度高于地贫。n诊断水平：基因检测：是地贫的确认方法，方法多种 目前最常用： 地贫：Gap-PCR, 地贫：PCR- RDB。什么情况下需要做地贫的产前诊断n怀孕或分娩过巴氏水肿胎n分娩过重度地贫患儿n双方为同一种地贫携带者n夫妇双方之一为地贫基因携带者，另 一方为合并地贫基因携带者地贫产前诊断时机n经腹绒毛活检术：孕11- 14周n羊膜腔穿刺抽取羊水术： 孕16周以上n脐静脉穿刺术：23周以上n原则：越早越好当地完善术前检查地贫相关常见遗传咨询问题n常见问题之一：质疑筛查的必要性我和老公家族里都

9、没有遗传病，还需要 做地贫筛查吗？需要解释地贫携带者的隐蔽性，重度 地贫的危害性。地贫相关常见遗传咨询问题n常见问题之二：双方都为地贫携带，但存在悲观与侥幸 心理需要解释地贫遗传概率，1/4风险很大 ，必须做产前诊断。地贫相关常见遗传咨询问题n常见问题之三：认为和胎儿性别有关有可能碰巧之前生育史中，重度地贫为 同一性别。需要解释地贫基因在常染色体上，和 性别无关。地贫相关常见遗传咨询问题n常见问题之四：筛查阳性就要求直接诊断 胎儿需要解释筛查阳性并不代表一定是地贫 携带者；是否双方都为同一类型地贫；夫 妇双方一定要做基因诊断。地贫相关常见遗传咨询问题n常见问题之五：筛查阳性结果提示一方为 地贫

10、，一方为地贫，是否需要诊断需要解释地贫合并地贫，在筛查结果 上表现为地贫，一定要用基因诊断排除合 并了地贫。地贫相关常见遗传咨询问题n常见问题之六：夫妇之一为轻型地贫，但 要求产前诊断，或胎儿基因结果为轻型， 要求终止妊娠。需要解释产前诊断只针对于可能妊娠中 重度地贫患儿，严禁基因选择。治 疗n目前地中海贫血的治疗主要定 期输血，定期除铁，（血清铁 蛋白大于800-1000g/L），费用 很大，骨髓移植、费用昂贵， 一般需要30-40万。n为了进一步做好优生优育工作 ，为了提高我们民族的健康素 质，降低残疾儿童的出生率， 我们共同努力做好地中海贫血 的治防工作。建议：n1、加强对地中海贫血的科

11、普宣传，提 高人群对地中海贫血防治知识的认识 ；n2、加强婚前医学检查，提高婚前医学 检查率，婚前检查常规进行地中海贫 血筛查；n3、加强孕产妇系统管理，把地中海贫 血防治纳入母婴保健技术范畴，产前 常规进行地中海贫血筛查。n4、加强产前诊断技术的规范开展，对父母 双方携带地中海贫血基因者进行胎儿产前 诊断；n5、加强产科、儿科协作、开展地中海贫血 防治研究；n6、开展新生儿疾病筛查，新生儿常规进行 地贫筛查和诊断，及时追踪阳性和重症病 例，避免同一对夫妻再生重型地贫患儿。n7、开展地贫基线调查，为地中海贫血的防 控提供科室依据。研究地中海贫血的意义 重症地贫患儿的出生是世界公认的公共卫生问题

12、 通过产前诊断阻止重症患儿出生是首选预防措施 WHO优先推荐在发展中国家实施预防的遗传性疾病 预防地贫是中国南方高发区减少出生缺陷的战略需求研究背景地贫携带者筛查及产前诊断流程被检对象（婚前或孕中期）血液学分析（MCV，Hb A2变化）排除地贫地贫携带者遗传咨询，配偶检查血液学分析（MCV Hb A2变化）地贫携带者排除地贫遗传咨询双亲基因分析胎儿产前诊断筛查结果 异常血红蛋白 阳 性 病 例 数孕妇 配偶 总数 频率 Hb E 46 3 49 0.91 Hb H 21 2 23 0.43 Hb CS 15 3 18 0.34 Hb G* 14 1 15 0.28 Hb Q* 13 2 15

13、0.28 Hb N* 12 1 13 0.24Hb D* 10 1 11 0.20HB New York 8 0 8 0.15 Total 139 13 152 2.83 异常血红蛋白筛查结果年份 筛查 广州总 筛查孕妇数 孕妇数 丈夫数筛查发现的 检 测 出 的 完 成 的 产 前 阳性孕妇数 阳 性 夫 妇 数 诊 断 数 地贫 (%)地贫 (%)地贫 (%)地贫 (%)/ 地贫(%)地贫 (%)地贫 (%) 19933989 68393 350 232 (5.8) 129 (3.2) 13 (3.7) 8 (2.3) 10 (2.9) 12 (92.3 ) 7 (87.5 ) 19944

14、56471617421265 (5.8) 164 (3.6) 18 (4.3) 8 (1.9) 9 (2.1) 16 (88.9 ) 8 (100) 19953902 71751 361 227 (5.8) 142 (3.6) 17 (4.7) 7 (1.9) 12 (3.3) 15 (88.2 )7 (100)19964994 74460 464 285 (5.7) 181 (3.6) 19 (4.1) 8 (1.7) 12 (2.6) 17 (89.5 ) 8 (100) 19974392 71989 401 250 (5.7) 158 (3.6) 21 (5.2) 7 (1.7) 10 (2.5)18 (85.7 ) 7 (100) 19984532 75378 425 263 (5.8) 172 (3.8) 17 (4.0) 8 (1.9) 12 (2.8) 17 (100) 8 (100) 19995016 80141 465 285 (5.7) 186 (3.7) 24 (5.2) 8 (1.7) 14 (3.0) 23 (95.8 ) 8 (100) 广州市妇婴医院 1993-2003 筛查计划的结果年份 筛查 广州总 筛查孕妇数 孕妇数 丈夫数筛查发现的 检 测 出 的 完 成 的 产 前 阳性孕妇数 阳 性 夫 妇 数 诊 断 数地贫 (%