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1、从药理和临床看PPIs蔡建庭浙江大学医学院附属第二医院目前PPIs的种类普通名称商品名常用剂量疗 效第 一 代新 一 代奥美拉唑 兰索拉唑 泮托拉唑雷贝拉唑埃索美拉唑洛赛克 达克普隆 泮立苏波利特 瑞波特 耐信20mg/d 30mg/d 40mg/d10mg/d 10mg/d 20mg/d78-94 75-95 76-94%97% 97% 95%听到病人对PPIs的抱怨了吗？ 某某医生给我吃很贵的药3天了，还一点没好 呢 我有肝硬化，这个医生还给我吃兰索拉唑，药 品说明书已写着有肝损害，我的肝功能异常， 肯定是这个医生给我吃的兰索拉唑造成的 和以前同样，只服一片安定，咋早晨醒不过来 ，是不是埃
2、索美拉唑的作用呀。 我们该反思的时候了！我们医生经过20余年的临床使用，发 现了第一代PPIs的局限性，如：给药时间与进餐可影响其疗效起效时间较慢，需在服药2-3天以后，需多次服药才能达到最大制酸效应促进溃疡愈合和症状缓解的作用难以预测PPI过度使用所带来的副反应 ！1. PPIs与感染 2. PPIs与微量元素 3. PPIs与骨折 4. PPIs与其他药物的相互作用 Cautions Liver disease: dose should not be increased above the normal full dose, e.g. 20mg daily in the case of o
3、meprazole Pregnancy: not known to be harmful Breast-feeding: present in breast milk but not known to be harmful Proton pump inhibitors may mask symptoms of gastric cancer; particular care is required in those whose symptoms change and in those over 45 years of age. Upper gastrointestinal tract malig
4、nancy should be excluded before treatment. http:/www.patient.co.uk/Common side-effects - these affect less than 1 in 10 people who take omeprazole Headache Abdominal pain, diarrhoea Constipation Nausea, vomiting Flatulence Other less common side effects include a dry mouth, blurred vision（视力模糊）, sen
5、sitivity to light, and swelling of the ankles ?质子泵抑制剂是目前临床最有效的治疗酸相关性疾病药物之一。但出现的治疗失败和不良反应，因归于药物的药效学和药动学。新一代PPI-雷贝拉唑是否克服了第一代PPIs的局限性?一、药理学二、临床学一、药理学1.药物的解离常数=pKa2.细胞色素P450同功酶系统3.非酶代谢口服PPI 肠道吸收 静脉给药 血液循环胃壁细胞 小管内解离转化为次磺酰胺与H+,K+-ATP酶上的半胱氨酸SH基团发生反应PPIPPI ( Protonation )次磺酰胺- SHK+抑制H+,K+-ATP酶(质子泵)壁细胞分泌小管H+
6、质子泵抑制剂抑制胃酸分泌。是目前临 床最有效的治疗酸相关性疾病药物之一体循环 水平壁细胞 水平使H+，K+-ATP酶失活，抑制胃酸分泌1、Henderson-Hasselbalch公式雷贝拉唑（RAB，pKa=5)与奥美拉唑(OME， pKa=4)在成熟和幼稚壁细胞泌酸小管中的药物浓度幼稚型(pH=1)10 pKa -pH-=10 5-1=104=10000(RAB) 10 pKa -pH-=10 4-1=103=1000(OME) 成熟形(pH=3)10 pKa -pH-=10 5-3=102=100(RAB) 10 pKa -pH-=10 4-3=10(OME)RAB在幼稚和成熟壁细胞中药
7、物浓度均较其他PPI高。pKa衡量PPI的活化能力或活化量 !162、细胞色素 P450酶黄素加单氧酶同工酶乙醇脱氢酶醛氧化酶单胺脱氢酶 (MAO)氧化还原活性由位于含铁血红素活性中心的铁 卟啉介导，其结合物在450nm处有最大吸收峰。Drug-RCYP+ O2Drug-OR + H2ONADPHNADP很多细胞色素P450酶均有多态性： 如CYP2C19家族: CYP 2 亚家族: CYP 2C 酶个体：CYP2C19 基因定位：第10染色体q24.1- q24.3 基因点突变: m1,m2DNA序列中单一碱基对突变（ 681GA，636GA） 核苷酸序列发生变化 mRNA前体剪接异常 终止
8、密码子过早出现，表达无 功能的CYP2C19酶蛋白 药酶代谢相应底物能力或速率 减弱，影响药物反应CYP2C19 酶代谢底物S-美芬妥英 环己巴比妥(催眠药) R-甲苯比妥催眠镇静药 苯妥英抗癫痫药 安定 氰肽氟苯胺奥美拉唑 兰索拉唑 潘妥拉唑R-华法林 (8-OH) 普萘洛尔 (部分) 米帕明抗抑郁药 氯丙咪嗪抗抑郁药 氯胍抗疟药 替尼泊甙 尼鲁米特抗雄激素药 吲哚美辛 吗氯贝胺CYP2C19遗传多态性的鉴定探针药物：美芬妥英 (对映体 R : S=1:1)S-美芬妥英在肝内由CYP2C19氧化成4-羟化代谢物 CYP2C19基因点突变导致S-美芬妥英的氧化代谢缺陷 S-美芬妥英的4-羟基氧
9、化缺如者和正常者分别被称为弱代谢型(PM)和强代谢型(EM)。1.纯合子 EM homo-EMs： homozygous extensive metabolizers 2.杂合子 EM hetero-EMs： heterozygous extensive metabolizers 3.poor metabolizers=PMs CYP2C19表型与基因遗传变异的关系细胞色素P2C19强代谢型(EM)弱代谢型(PM)纯合子 EM(wt/wt)杂合子 EM(wt/m1 or wt/ m2)表型基因型(m1/m1 or m1/m2)v36名志愿者入选试验v男26名, 女10名v年龄2030岁，平均2
10、2.6岁vCYP450 2C19代谢型 v慢代谢型(PM) 8名v快代谢型(homo EM+heteroEM) 28名研究结果慢代谢型占22% (符合亚洲人群快、慢代谢分布 )李兆申等。2003年5-O-乙基 -奥美拉唑磺基-奥美拉唑3-羟基 -奥美拉唑奥美拉唑CYP2C19CYP2C19CYP3A4CYP3A45-羟基 -奥美拉唑兰索拉唑CYP2C19羟基-兰索拉唑磺基-兰索拉唑CYP3A4雷贝拉唑硫醚非酶代谢磺基-雷贝拉唑雷贝拉唑去甲基-雷贝拉 唑CYP2C19CYP3A4泮托拉唑CYP2C19脱烷基代谢产物磺基-泮托拉唑CYP3A4Ishizaki et al., Aliment Pha
11、rmacol Ther 1999, 13(Suppl.3):27-36PPI的代谢途经 - CYP2C19Sukegawa et al., Gut 45(Suppl. 5):A105 (1999)CYPP2C19基因型对胃液pH值的影响 雷贝拉唑 与 奥美拉唑比较纯合子 EM (n=6)PM (n=6)第4天胃液pH值中位数奥美拉唑 20mg雷贝拉唑 10mg* p4（60对51）.文献 (2)Pantoflickova等采用24小时胃内pH监测法，在18例Hp阴性的健康志愿者中观察了服用雷贝拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、奥美拉唑及奥美拉唑MUPS后胃内pH变化，结果表明，雷贝拉唑在第一个24小时
12、胃内pH明显高于其他质子泵抑制剂（见图） Pantoflickova, D., et al. Aliment Pharmacol Ther, 2003. 17(12): p. 1507-14. 雷贝拉唑和其他PPI第1天的抑酸效果文献(3)：抗幽门螺杆菌作用临床上在清除幽门螺旋杆菌的三联治疗中用大剂量的雷贝拉唑比低剂量雷贝 拉唑或奥美拉唑更有效。v 意向性治疗人群集（ITT）中分析主要疗效指标。ITT分析包括所有的入选病人。v 符合试验方案人群集（PP）来进行重复验证分析。PP分析是从ITT中剔除了那些违反方案和有 方案偏差的病人。 Kositchaiwat, C., et al., Alim
13、ent Pharmacol Ther, 2003. 18(10): p. 1017-21. PPIs在肝硬化患者耐受性研究 目前所有的PPIs都在肝内代谢，因此当肝硬化患者服用PPIs时，必须考虑药物对肝脏代谢的影响。临床常用的消化道溃疡治疗药物如西咪替丁、雷尼替丁、奥美拉唑等均证实可升高肝硬化患者的转氨酶 ， 故不适合肝硬化患者长期使用。 PPIs中只有雷贝拉唑通过肝内的非酶 途径代谢，即通过与葡萄醛酸结合和形 成硫醚醛酸后由尿排泄，与绝大多数药 物无药动学相互作用，仅影响少数依赖 胃酸吸收的药物（如地高辛），故在临 床上更为安全、稳定。 美国Cato研究中心对23名慢性肝硬化患 者分别服用
14、20mg的雷贝拉唑和奥美拉唑 后进行观察，发现雷贝拉唑在慢性肝硬 化患者中的血药浓度、半衰期和清除率 都和正常患者相比有变化，但变化的范 围较奥美拉唑组小；患者对雷贝拉唑的 耐受程度都很好。 研究表明，轻、中度肝功能不全者对雷贝拉唑的清除率下降，但不需要剂量调 整，对于重度肝功能不全者，每日20mg的剂量仍无药物积聚现象。现有研究表明奥美拉唑、兰索拉唑等在肝硬化患者体内的血药浓度和半衰期均有显著的提高，且奥美拉唑在肝硬化患者体内与其他药物的相互作用更明 显。因此，在PPIs中雷贝拉唑对肝硬化患者消化性溃疡的治疗最安全可靠。国外16-17曾偶见奥美拉唑和兰索拉唑诱导急性肝功能损害的报道。新一代P
15、PIs，由于在体内的代谢不与其他药物相互作用，副作用比第一代少。欧洲为期2年的长期临床试验（总计1700例的试验对象）表明18，人体对每天120mg的雷贝拉唑仍有很好的耐受性，对轻、中度的肝硬化和肝功能不全者不需要剂量调整。综上，PPIs对肝硬化患者的并发症有较好的疗效，尤其是新一代PPIs更有起效快、作用时间长、副作用小的优点，是临床上治疗肝硬化相关症状的一种良好药物。雷贝拉唑治疗十二指肠溃疡前后壁细胞 密度、活动度的改变及疗效观察 浙江大学医学院消化内科专业硕士研究生 叶晓芬导 师 蔡建庭教授光镜下壁细胞计数在光学显微镜下用C6 型0.2网形目镜 尺以5mm宽从粘膜表面至腺体底部为一个 单
16、位面积，计数壁细胞数，定为壁细胞 密度（parietal cell density,PCD）。 每份标本计数3个单位面积，然后取平均 值。 电镜下评价壁细胞的活动度在每份电镜标本的粘膜中层选取20个 清晰的壁细胞（要求细胞核占每个细胞 面积的10以上），观察壁细胞的超微 结构，评价壁细胞的活动度，以分泌期 细胞数占总数的百分比表示。 电镜下分泌期壁细胞分泌期：管泡系统稀少；分泌小管丰富而弯曲。电镜下静止期壁细胞静止期：管泡系统丰富，散布于整个胞质中；分泌小 管少。观察组瑞波特治疗前后壁细胞密度的变化观察组瑞 波特治疗后壁 细胞密度下降 ，分别为 44.414.16 和 42.444.72治疗前胃粘膜电镜图像（HE140）治疗后胃粘膜电镜图像（HE140）表
