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1、人工合成抗菌药北京大学医学部基础医学院药理学系周 虹人工合成抗菌药分类一、喹诺酮类 二、磺胺类 三、甲氧苄啶和溴莫普林 四、硝基呋喃类 五、硝基咪唑类 Quinolones第一节 喹诺酮类抗菌药第一代喹诺酮抗菌药药效学特征：窄谱、对部分G-菌有抗菌作用。口服吸收差，血药浓度低易产生耐药性、不良反应多（毒性大）。主要用于泌尿道感染（敏感菌）。萘啶酸和吡咯酸（Piromidic Acid)萘啶酸 吡咯酸第二代喹诺酮类抗菌药药效学特征： 抗菌活性增大-G-菌；G+菌也有活性。 不良反应较第一代少，口服吸收好，分布广，尿中和胆汁中浓度最高。 仅用于G-杆菌感染引起的尿路和肠道感染。 对耳鼻喉感染、前列
2、腺炎也有效。西诺沙星Cinoxacin吡哌酸(Pipemidic Acid)第三代喹诺酮类抗菌药氟喹诺酮类（fluoroquinolones)药效学特征:抗菌谱范围扩大（G-菌和G+菌），广谱。 G-、铜绿化学结构特征：6位引入氟原子、7为哌嗪基或吡咯啉 基的衍生物（良好的组织渗透性） 诺氟沙星环丙沙星氧氟沙星1.抗菌谱广、作用强2.对G-杆菌,包括绿脓杆菌、大肠杆菌、痢疾杆菌、伤寒杆菌、产气杆菌、流感杆菌；淋球菌等有强大的杀菌作用；3.对G+菌,如金葡菌及产酶金葡菌、肺炎链球菌、化脓溶血性链球菌均有显著的抗菌作用；药理共同特性：广谱,G+、G-、绿脓/分枝杆菌、衣原体等Fluoroquino
3、lones4.结核杆菌、支原体、衣原体及厌氧菌。5.细菌对本类药物与其它抗菌药物间无交叉耐药性；6.口服吸收良好，部分品种可静脉给药；7.分布广、组织体液浓度高，血浆半衰期相对较长，多数经尿排泄，尿中浓度高。 Fluoroquinolones第四代喹诺酮类药物的特点1997年始应用于临床 保留了前三代抗G-菌的活性，又明显增强抗G+菌的 活性 对军团菌、支原体、衣原体等非典型病原体的作用 也有增强 增强了抗厌氧菌的活性：可用于需氧菌感染，也可 用于厌氧菌感染，还可用于混合感染。主要有:格帕沙星（grepafloxacin)克林沙星（clinafloxacin)莫西沙星（moxifloxacin
4、)喹诺酮类药物的作用机制耐药机制(1)细菌DNA螺旋酶改变(2)细菌细胞膜孔蛋白通道改变(3)胞浆膜上形成特殊的转运通道药物泵出增多2.胃肠道感染与伤寒 痢疾志贺菌（痢疾杆菌）引起的菌痢中毒性菌痢临床应用1.泌尿生殖道感染 环丙沙星、加替沙星、氧氟沙星为首选；环丙沙星是绿脓杆菌尿道炎首选.3.呼吸道感染左氧氟沙星 治疗青霉素莫 西 沙星+万古霉素高度耐药的肺炎加 替 沙星 链球菌感染4.皮肤软组织、骨关节感染、外科感染、性传播 疾病、盆腔感染、胆道感染、耳鼻喉感染、眼科 、妇科感染性疾病。可作为青霉素和头孢菌素等常用抗生素治疗 全身感染的替换药。司帕沙星、加替沙星和莫西沙星（厌氧菌）：严重的腹
5、腔感染及某些妇产科感染曲伐沙星（对BBB有极强渗透力）：脑膜炎球菌所致脑膜炎 5、应用领域的拓宽抗肿瘤作用 抗病毒作用 由于抑制拓扑异构酶和抗有丝分裂作用 ，有抗病毒和抗肿瘤作用趋势. 抗结核作用新进展II 期临床研究表明，吸入氟喹诺酮类抗生素对支扩患者疗效较好，3期临床研究尚在进行当中。六、不良反应1.胃肠道反应：恶心、呕吐、腹痛、腹泻、食 欲不振等；与剂量有关，严重可致消化道出血 。2.CNS毒性：失眠、头痛、头晕，重者出现幻觉 、谵妄、精神错乱、惊厥、诱发癫痫等； 不宜用于有中枢神经系统病史者，尤其是有癫痫病史的患者。药物进入中枢阻断-氨基丁酸（GABA）并 与其受体结合。3.皮肤反应及
6、光敏性皮炎（司帕沙星、氟罗沙星、洛美沙星）4.血液系统：嗜红细胞增多、白细胞减少、血 尿等报道，但通常是轻微的，并且发生率很低 。溶血性贫血、再障等。5.对幼年动物可引起软骨组织损害。软骨毒性（诺氟沙星、环丙沙星）幼龄动物（软骨损伤）：关节炎、肌肉痉挛等不宜用于妊娠期妇女不宜用于骨骼系统未发育完全的小儿6心脏毒性：低血压、心动过速、Q-T间期延长7泌尿系统毒性：间质性肾炎：结晶尿、血尿、肌酐及尿素氮环丙沙星、诺氟沙星 8肝脏毒性多表现为转氨酶升高、诺氟沙星 9跟腱炎 氨基糖苷类 利福平 b-内酰胺类 咖啡因、氨茶碱、喹诺酮药物的不良反应及药物相互作用?第二节 磺胺类药物及抗菌增效剂Antimi
7、crobial Sulfonamides and Antibacterial Synergists 20世纪初：治愈原虫病和螺旋体的 化学药物，但对细菌性疾病则束手 无策。磺胺类药物发现历史：l 1932年：现代医学进入化学医疗的新时代格哈德多马克(德国药物学家，病理学家，细菌学家)百浪多息(桔红色化合物)对氨基苯磺酰胺(磺胺)抑菌l人工合成的防治全身细菌感染的第一类有效化疗药物.l1939年，多马克获得了诺贝尔生理学和医学奖。发现-基本结构1.有且只有含磺酰胺的偶氮染料才有抗链球 菌的作用; 2.无论是Prontosil还是Prontosil soluble在体 外均无效，只有在动物体内显效
8、; 3.从服该药病人尿中分离得到对乙酰氨基苯 磺酰胺.发现-基本结构 推断Prontosil 在体内代谢成 Sulfanilamide(氨苯磺胺),而产生抗菌作用发现-磺胺 早在1908年就被合成-仅作为合成偶氮染料的 中间体 体内外均有抑菌活性磺胺嘧啶 Sul fadiazine,SD作用机制 磺胺类药物能与细菌生长所必需的对 氨基苯甲酸（PABA）产生竞争性拮抗 ； 干扰了细菌的酶系统对PABA利用。PABA和叶酸 Folic Acid为微生物生长中必要物质 PABA是体内合成叶酸的原料(1)磺胺类药物结构与PABA相似，竞争拮抗PABA (2)二氢叶酸合成酶竞争性抑制剂。选择性 磺胺类药
9、物不影响人体的叶酸代谢-人体作为微生物的宿主，可以从食 物中摄取二氢叶酸（FAH2） 微生物对磺胺类药物都敏感-微生物靠自身合成FAH2-一旦叶酸代谢受阻，生命不能继续v二氢叶酸合成酶敏感性 v大量产生PABA v细胞膜对磺胺药的通透性下降【耐药机制】【抗菌谱】vG+菌、G-菌 v诺卡氏菌、衣原体、弓形体、疟原虫、放线 菌和卡氏肺囊虫有抑制作用 v对支原体、螺旋体无效 v可以刺激立克次体生长药 动 学 口服后几乎可完全迅速吸收 分布于全身组织和体液-在胃、肝、肺、前列腺及阴道分泌液的 浓度，多高于血药浓度-在脑脊液的浓度可达血药浓度的1/4-1/2 -可通过胎盘，进入乳汁 T1/2为8-12h
10、10-20%的药量在肝中代谢大部分以原药由尿中排泄 磺胺异恶唑 sulfisoxazole（SIZ）：短效，用于敏感菌所致尿道感染。 磺胺嘧啶sulfadiazine（SD）：中效，用于细菌性脑膜炎、弓形体病、奴卡菌、SD+ 乙胺嘧啶 磺胺甲噁唑（SMZ）：中效，用于尿道感染。各种磺胺药特点1. 全身感染用药2. 肠道感染用药柳氮磺吡啶sulfasalazine：用于溃疡性和局限性结肠炎3. 外用磺胺类磺胺嘧啶盐 磺胺嘧啶银具有抗菌作用和收敛作用，用于烧伤、烫伤创 面的抗感染，对绿脓杆菌有抑制作用 磺胺嘧啶锌用于烧伤、烫伤创面的抗感染过敏反应，药物毒性v5%患者出现明显不适 v过敏反应：磺胺类
11、产生交叉过敏【不良反应】泌尿系统损害：结晶尿。造血系统反应：血小板机能不全、溶血性（G6PD缺乏）、再生障碍性贫血、粒细胞减少、 白血病样反应。妊娠后期服用：新生儿出现核黄疸，在新生儿及2岁以下小儿应禁用。 艾滋病患者：50以上产生不良反应。【不良反应】磺胺甲恶唑 半衰期为11h，抗菌作用较强。多与抗菌增效剂TMP合用，称为复方新诺明.Sulfamethoxazol (SMZ)甲氧苄啶 Trimethoprim(TMP) 甲氧苄氨嘧啶磺胺甲恶唑0.1g，甲氧苄啶20mg 小于2个月的婴儿禁用本品 可逆性地抑制二氢叶酸还原酶 -使二氢叶酸还原为四氢叶酸的过程受阻 -影响辅酶F的形成 -从而影响微
12、生物DNA、RNA及蛋白质的合成增效机制 与磺胺类药物联用，使细菌代谢受到双重阻断 抗菌作用增强数倍至数十倍， 耐药性减少应 用 TMP常与Sulfamethoxazole或SD合用治疗呼吸道感染、尿路感染、肠道感染、脑膜炎和败血症等对伤寒、副伤寒疗效不低于氨苄西林与长效磺胺类药物合用，用于耐药恶性症的防治第三节 硝基呋喃类 Nitrofurans【作用机制】 活性代谢产物造成细菌DNA断裂破损.1、口服吸收少，肠道药物浓度高；2、适于细菌性肠炎、痢疾的治疗； 霍乱、滴虫病、贾第鞭毛虫病、幽门螺杆菌所致胃窦炎;【不良反应】 厌食、恶心和呕吐G6PD缺乏时可出现溶血性贫血。鸡白痢、禽伤寒?呋喃唑
13、酮（痢特灵） furazolidone痢特灵的新用途？！【药理作用】 抗原虫厌氧菌，如拟杆菌属抗特定原虫，如：痢疾阿米巴原虫、 兰氏贾第鞭毛虫、阴道毛滴虫。 【不良反应】 包括胃炎、恶心、腹泻。Nitromidazoles甲硝唑（metronidazole）替硝唑（tinidazole）奥硝唑（ornidazole）第四节 硝基咪唑类 1抗滴虫、抗阿米巴原虫、抗厌氧菌感染 2对需氧菌、兼性需氧菌无效 3用途：厌氧菌感染（脑膜炎）、幽门螺杆菌引起的消化性溃疡、牙周炎、假膜性肠炎、与TAT合用治疗破伤风 4用药期间和停药一周内，禁用含乙醇饮料 5孕妇禁用 甲硝唑（甲硝哒唑、灭滴灵）“醉酒样反应” 替硝唑（希普宁、甲硝磺酰咪唑、服净） 比甲硝唑更易透入细菌内-更强的抗厌氧菌作用
