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1、优化转移性结直肠癌的化疗-生物靶向联合治疗JY Douillard MD, PhD JY Douillard MD, PhD 肿瘤学教授肿瘤学教授 R GauducheauR Gauducheau肿瘤综合中心肿瘤综合中心 法国法国 南特南特转移性结直肠癌诊疗中国巡讲 2012年4月21日-29日转移性结直肠癌转移性结直肠癌诊疗的近期诊疗的近期进展进展 近年来靶向药物的出现近年来靶向药物的出现使得使得转移性结直肠癌的治疗药物转移性结直肠癌的治疗药物 变得丰富变得丰富 F FOLFOXOLFOX及及F FOLFIRIOLFIRI化疗方案化疗方案仍然是治疗的基石仍然是治疗的基石 在在单药或联合化疗单
2、药或联合化疗中中卡培他滨可替代卡培他滨可替代静脉应用静脉应用5FU5FU 总体上，缓解率、总体上，缓解率、PFSPFS及及OSOS得到改善得到改善 近期单克隆抗体近期单克隆抗体的疗效的疗效在较早在较早阶段治疗阶段治疗中中被验证被验证 生物标记物与药物基因组学特征生物标记物与药物基因组学特征的发展使得的发展使得“ “个体化个体化” ”治治 疗成为可能疗成为可能结肠癌的治疗药物5FU/LV -推注 -连续输注卡培他滨优福定/LV伊立替康奥沙利铂贝伐珠单抗西妥昔单抗 帕尼单抗瑞戈非尼 DPDUGT1A1KRAS近十年来总生存获益逐步改善0510152025Saltz, NEJM 20005-FU 推
3、注Douillard, Lancet 20005-FU静滴Saltz, NEJM 2000IFLDouillard, Lancet 2000FOLFIRIGoldberg, JCO 2004FOLFOXHurwitz, NEJM 2004IFL + 贝伐珠单抗Tournigand, JCO 2004FOLFIRI 后序贯FOLFOXDouillard, JCO 2009FOLFOX + 帕尼单抗VanCutsem, NEJM 2009FOLFIRI + 西妥昔单抗OS (月)Saltz JCO 2008FOLFOX + 贝伐珠单抗FOLFOX + 西妥昔单抗Bokemeyer, Ann Onc
4、 201122.823.923.5转移性结直肠癌的化疗基石 FOLFOX FOLFOX 或或 FOLFIRI ?FOLFIRI ? 口服或静脉氟尿嘧啶口服或静脉氟尿嘧啶类类? ? 我们能找到最好的化疗基石吗我们能找到最好的化疗基石吗? ?开普拓开普拓 180 mg/m180 mg/m2 2IV IV + LV5FU+ LV5FU互为1，2线序贯联合治疗前瞻性、多中心、随机、III期研究FOLFIRIFOLFOX6奥沙利铂 100 mg/m2 IV + LV5FUR RFOLFOX6FOLFIRI直至进展 直至进展直至进展直至进展A组B组Tournigand at al. J Clin Onco
5、l 2004; 22: 23-30疗效疗效A组B组FOLFIRIFOLFOXFOLFOXFOLFIRIPn1098111169ORR (CR) %53 (3)1554 (5)40.68ORR+SD %79638135中位TTP14.411.50.65中位生存20.421.50.9015个月无进展4940疗效终点一线至疾病进展时间二线至疾病进展时间Logrank p = 0.21率0.00.20.40.60.81.0048121620242832中位(月)FOLFIRI 8.5FOLFOX 8.1月率0.00.20.40.60.81.0061218 月中位(月)FOLFIRI 2.5FOLFOX
6、 4.1总体安全性 NCI-CTC 3-4度发生率340613912095103117FOLFIRIn = 68FOLFOXn = 82110口腔炎313恶心924脱发 (2度)340神经毒性 (3度)1114腹泻1*6发热性中性粒细胞减 少4425中性粒细胞减少FOLFOXn = 110FOLFIRIn = 110A组B组 特定修正的Levy量表* 1例因毒性死亡FOLFIRI/FOLFOX研究: 结论 一种互为一线的序贯治疗策略: 适合绝大部分患者 中位生存期超过20个月 根据疗效与安全性资料:FOLFIRI应作为一线治疗 FOLFOX应作为二线治疗一线FOLFIRI二线FOLFOX序贯的
7、原理疗效与中位生存相同FOLFIRI一线治疗可使至肿瘤进展时间延长3个月FOLFIRI一线治疗中断治疗的患者更少FOLFIRI一线治疗后更多患者能接受二线治疗FOLFOX二线治疗的缓解率更高FOLFIRI后FOLFOX的序贯方案15个月无进展有优势FOLFIRI一线治疗的安全性更好(骨髓毒性更少，无神经毒 性，但增加上消化道毒性)转移性结直肠癌转移性结直肠癌的强化一线治疗的强化一线治疗FOLFIRINOX/FOLFOXIRIFOLFIRINOX/FOLFOXIRI.Falcone A et al. JCO 2007;25:1670-16762007 by American Society of
8、 Clinical Oncology三药化疗方案FOLFOXIRI治疗mCRC.Falcone A et al. JCO 2007;25:1670-16762007 by American Society of Clinical OncologyFOLFOXIRI vs FOLFIRI一线治疗mCRC的疗效缓解率: FOLFOXIRI: 66% FOLFIRI: 41%R0切除率 (仅肝转移.): FOLFOXIRI: 36% FOLFIRI: 12%氟尿嘧啶在mCRC中的基石地位- -口服氟尿嘧啶 卡培他滨: 非劣效于 IV 5FU连续输注-FOLFOX vs Xelox/Capox -FO
9、LFIRI vs Xeliri/Capiri 051015202530 月PFS 估计值NO 16966-1: PFS XELOX 显示非劣效: ITT分析达到主要终点HR = 1.04 97.5% CI 0.931.161.00.80.60.40.208.58.0上限 1.23 (非劣效性界限)FOLFOX/FOLFOX+安慰剂/FOLFOX+贝伐珠单抗 N=1017; 826个事件 XELOX/XELOX+安慰剂/XELOX+贝伐珠单抗N=1017; 813个事件Cassidy J et al 2006 ESMONO 16966 PFS NO 16966 PFS 化疗化疗+ + 贝伐珠单抗
10、获益贝伐珠单抗获益: : XELOXXELOX与与FOLFOXFOLFOX亚组亚组XELOX亚组 HR = 0.77 97.5% CI 0.630.94 (ITT) p = 0.00269.37.41.00.80.60.40.20 0510152025 月PFS 估计值XELOX+安慰剂N=350; 270 个事件 XELOX+贝伐珠单抗 N=350; 258 个事件FOLFOX亚组 HR = 0.89 97.5% CI 0.731.08 (ITT) p = 0.18719.48.61.00.80.60.40.20 0510152025 月FOLFOX+安慰剂N=351; 277 个事件 FO
11、LFOX+贝伐珠单抗 N=349; 255 个事件MEXICOMEXICO研究研究: FOLFIRI-Bev vs XELIRI-Bev: FOLFIRI-Bev vs XELIRI-BevDucreux M. et al ASCO 2009PFS与OS 贝伐珠单抗 + FOLFIRI (n=73)PFS与OS 贝伐珠单抗 + XELIRI (n=72)化疗药物相关的药物基因组学生物标志物- 5FU: DPD, TS - 奥沙利铂: ERCC1? - 伊立替康: UGT1A1UGT1A1与伊立替康.UGT1A1使伊立替康活性代谢产物SN-38失活包括3种主要的基因表型、结合胆红素(直接胆红素)
12、以及失活的SN-38 UGT1A1 *1/*1 (6/6), UGT1A1 *1/*28 (6/7) UGT1A1 *28/*28 (7/7) 10-15%的患者 UGT1A1 *28/*28 (7/7) 与毒性增加相关UGT1A1 *1/*1 (6/6) 与UGT1A1 *1/*28 (6/7) 可能从增加剂量中获益Innocenti F et al. JCO 2004;22:1382-13882004 by American Society of Clinical OncologyUGT1A1表型与总胆红素水平治疗前总胆红素 (mg/dl)TA插入与缺失基因型Innocenti F et
13、al. JCO 2004;22:1382-13882004 by American Society of Clinical OncologyUGT1A1表型与伊立替康相关的骨髓抑 制ANC最低值(l-1)TA插入与缺失基因型Anti-Cancer Drugs 2009, 20:867879 伊立替康的剂量强度与耐受性表2 伊立替康相关中性粒细胞减少与 UGT1A1状态及伊立替康剂量 (presented by Hoskins et al. )伊立替康剂量 (mg/m2)所有患者3/4度血液学毒性UGT1A12*28 (7/7)患者3/4度血液学毒性发生率作者伊立替康的剂量强度疗效UGT1A1
14、6/6或6/7表型患者中剂量递增是可行的 最多600 mg/m 单药Q 3w或FOLFIRI中的260mg/m应开展以UGT1A1基因分型指导下的剂量调整治疗HD FOLFIRI mCRC一线治疗 (260 mg/m)RR: 57% 缓解持续时间:11 m TTP:9 m OS:22 m R0切除:28% 中位DI:117 mg/m/wDucreux M. et al Oncology 2008 17-24单克隆抗体一线治疗转移性结直肠癌 单克隆抗体的靶点有两条通路: 通过VEGF配体的血管生成 贝伐珠单抗 (安维汀) 通过EGF受体的增殖通路 西妥昔单抗 (爱必妥) 帕尼单抗 (Vectib
15、ix)抗血管生成MoAb对mCRC一线治疗的影响 贝伐珠单抗, 一种人源化的VEGF MoAb是唯一获 批用于治疗转移性结直肠癌的药物 贝伐珠单抗联合所有化疗方案一线和二线治疗都 有活性 其耐受性资料可接受化疗基础上联合贝伐珠单抗研究概览 PFSCTCT+BevHRKabbinavar 5FULV5.68.80.63 p0.001Saltz NO10966 Folfox/Xelox89.40.83 =0.002Hechts PACE 对照组 Oxali-11.4-TREE Oxali/5FU7.19.5-Hurwitz IFL6.210.60.54 p0.001BIC-C Folfiri7.6
16、11.2-BRITE-10-BEAT-10.8-化疗基础上联合贝伐珠单抗一致地改善了PFS(相对改善范围: 17-71%)KrasKras状态与一线化疗状态与一线化疗wt wt KrasKrasFolfiriFolfiriFolfiri Folfiri cetuxcetuxFolfoxFolfoxFolfox Folfox CetuxCetuxFolfoFolfox xFolfox Folfox PaniPani RR %RR %43435757 p=0.0001 p=0.0001 343457 57 0.0020.002484857*57* PFS mPFS m8.48.49.99.9 HR 0.70 HR 0.70* *7.27.28.38.3 HR 0.56 HR 0.56* *8 810 10 HR 0.80HR 0.80* *
