无菌药品的gmp检查培训课件

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1、CCD无菌药品的GMP检查提纲v无菌药品及特性 v无菌药品GMP管理的基本原则v无菌药品生产管理的要点 v无菌药品的GMP检查要点2 2无菌药品及特性 v无菌药品 一般指没有活体微生 物存在的药品 v特性 无菌 无热原或细菌内毒素 无不溶性微粒 高纯度3 3实施GMP的目的v确保持续稳定地生产出合格的药品 适用于预定用途 符合注册批准要求和质量标准v最大限度减少药品生产过程中的风险 污染 交叉污染 混淆和差错4 4确保产品质量与一致性的 控制总策略产品质量 与一致性质量标准研发过程中确定产品完整特性实施GMP （适合的厂房、经验证的生产工艺和测试方法、 原料检测、中控检测、稳定性检测等）参考I

2、CH Q6A5 5无菌药品GMP管理的基本原则v为降低微生物、微粒和热原污染的风险，无菌药品的 生产应有各种特殊要求。 v这在很大程度上取决于生产人员的技能、所接受的培 训及其工作态度。 v质量保证极为重要，无菌药品的生产必须严格按照精 心制订并经验证的方法及规程进行。 v产品的无菌或其它质量特性绝不能仅依赖于任何形式 的最终操作或成品检验。引自EC GUIDE TO GOOD MANUFACTURING PRACTICE,REVISION TO ANNEX 1, Manufacture of Sterile Medicinal Products, London, 21 September 2

3、0056 6无菌药品生产管理的要点 v生产加工的每个 阶段（包括灭菌 前的各阶段）都 必须采取预防措 施，以尽可能降 低污染7 7小组讨论v有哪些方面的因素会对产品的无菌有影响 ？ v有哪些方面的因素会对产品的热原或细菌 内毒素有影响？ v有哪些方面的因素会对产品的可见异物或 不溶性微粒有影响？8 8无菌保证系统v定义为保证产品无菌状态而采取的所有措施引自PI 005-3 GUIDANCE ON PARAMETRIC RELEASE, 25 September 2007, PIC/S9 9最终灭菌产品的无菌保证系统v 产品设计 v 原辅料和工艺辅助材料的微生物条件的知识，以及可能情况下 的控制

4、 v 控制生产过程中的污染，防止微生物进入产品并繁殖，通常需 要清洁和消毒与产品接触的表面，防止操作所处的洁净区或隔 离器的空气污染，控制工艺时限，可行时采用过滤工序 v 防止已灭菌和未灭菌产品的混淆 v 保持产品的完整性 v 灭菌工艺 v 包括无菌保证系统在内的质量体系总和，如变更控制、培训、 书面规程、放行检查、有计划的预防性维护、失败模式分析、 预防人为差错、验证校验等引自PI 005-3 GUIDANCE ON PARAMETRIC RELEASE, 25 September 2007, PIC/S1010无菌药品的GMP检查要点v应重点围绕防止微生物、微粒和热原污染进行检 查 v现场

5、检查 了解厂房、设备、工艺、关键操作 核对相关规程和记录 记录需要进一步核实的信息 v文件检查 核查验证文件 抽查相关规程和记录1111小组讨论v假如你在检查一家 最终灭菌的小容量 注射液生产企业， 在洗安瓿和隧道烘 箱干热处理工序， 你会问哪些问题？1212小组讨论v假如你在检查一 家粉针剂的生产 企业，可通过观 察窗看到无菌灌 装间，你会问哪 些问题？1313小组讨论v假如你在检查一 家最终灭菌的大 容量注射液生产 企业，正在灭菌 间检查，你会问 哪些问题？1414小组讨论1515厂房的检查要点v厂房布局和建造 v洁净度级别的标准 v关键操作区的空气流向 v洁净区的压差 v洁净区的清洁和消

6、毒 v环境监控（包括动态监控） vHVAC系统的维护和监控1616国内企业常见缺陷v采用无菌工艺制造的洁净区内，无菌的操作区与 有菌的操作区未完全分开 v冻干灌装区所用工器具灭菌后，经事实上的非无 菌区进入无菌区，带来微生物污染风险 v无菌区设水池及洁具间，或设地漏 v无菌区设单独的废物区 v洁净区压差监控不到位 采用最终灭菌工艺生产的灌装间倒压差 v厂房有重大变更，不做确认和验证1717设备的检查要点v适用于产品的生产、清洁、消毒或灭菌 v尽可能采用密闭系统 v合理布置和安装 v关键参数控制和记录仪表的校准 v设备的确认、维护和维修 v设备的清洁、消毒或灭菌 共用设备应有防止交叉污染的措施

7、v设备应在确认的范围内使用1818国内企业常见缺陷v 储存除菌过滤后药液的高位槽呼吸口未安装呼吸器 v 与药品直接接触的压缩空气、惰性气体未确认是否符合生 产要求 v 灭菌和冻干设备管理不到位 温度探头或控制仪未校准 温度探头损坏维修不及时 v （干热、湿热）灭菌、冻干设备无自动记录装置 v （干热、湿热）灭菌、冻干设备的自动记录未归档 v 未使用联动生产线，采用单机灌封1919生产用水的检查要点v水处理设施及其分配系统的设计、安装和维护应 能确保供水达到适当的质量标准。水系统的运行 不应超越其设计能力 v注射用水的生产、贮存和分配方式应能防止微生 物生长 v水源、水处理设施及水的化学和生物学

8、污染状况 应定期监测，必要时还应监测细菌内毒素。监测 结果以及所采取纠偏措施的记录应予归档2020国内企业常见缺陷v注射用水和纯化水标准不符合药典标准 工艺用水未做微生物限度的检测 v注射用水和纯化水的微生物限度检查未采用薄膜 过滤法 v采用薄膜过滤法检测注射用水和纯化水的微生物 限度，过滤的样品量不足 v注射用水循环系统温度检测点安装位置不合理， 不能反映系统保持65以上循环 v未监测注射用水关键使用点的细菌内毒素2121生产工艺检查要点（一）v配制工序 操作区的设置和洁净度级别 配制设备的选型 配料处方 称量操作 称量记录 防止污染和交叉污染的措施2222国内企业常见缺陷v配制工序 提高称

9、量配制区域的洁净度级别，使其与灌装 区域一致，共用同一洁净区的更衣设施、走廊 和HVAC系统 称量操作位置的正上方安装高效空气层流 不注意物料称量的先后顺序 整包装的物料不称量即投料 不按照规定的处方配制 称量记录不完整 操作区域受到活性炭污染2323生产工艺检查要点（二）v过滤工序 过滤器的安装位置 过滤器的相关信息 过滤器完整性试验的方法 过滤前后的完整性试验和记录 过滤器的更换、消毒或灭菌 发现过滤器出问题后的处理2424国内企业常见缺陷 v过滤工序 过滤器选型不合理 过滤器的安装位置远离灌装点 采用无菌制造工艺时，除菌过滤的有菌操作区与无菌 操作区未分隔 未记录所用过滤器的型号、来源、

10、批号 不做完整性试验 完整性试验的合格标准设定不正确 完整性试验的方法错误 过滤后的溶液存放在开口的容器中 过滤器各品种共用或重复使用2525生产工艺检查要点（三） v无菌灌装工序 关键操作区和生产设备 清洁、消毒或灭菌 动态环境的监控 无菌灌装用各类物料、器具的准备或灭菌处理 生产用气体 人员的无菌操作 装量控制 培养基模拟灌装验证 无菌检验样品的取样 检查时应不能影响正常的生产2626国内企业常见缺陷v无菌灌装工序 关键操作区空气流向为乱流，而不是层流 关键操作区不便于在洁净区外进行监控 人员的无菌操作不规范 不做或未定期做培养基模拟灌装验证 培养模拟灌装验证的合格标准设定不正确 培养基模

11、拟灌装未模拟最差生产条件 未对培养基模拟灌装阳性样品进行调查 培养模拟灌装验证数据作假2727生产工艺检查要点（四） v冻干工序 冻干产品的包装形式、装量 冻干产品的装载方式和装载数量 冻干工艺和曲线 冻干工艺的验证 冻干产品进出冷冻干燥室的操作 冻干机的灭菌 冻干机 关键参数控制和记录仪表的校准 管路的连接 冻干的记录2828国内企业常见缺陷v冻干工序 不测共晶点 批量不固定 不同装量的产品同时冻干 冻干操作人员需在冻干过程中随时调整参数设 置 未对不同装量、不同批量的产品分别进行冻干 工艺验证 冻干工艺未经验证2929生产工艺检查要点（四）v 灭菌工序 生产环境和待灭菌产品中含有微生物的种

12、类和数量研究和监 控 待灭菌产品的包装形式、装载方式和装载数量 灭菌工艺条件 灭菌设备 关键控制参数的控制和记录仪表的校准 设备维护和维修 灭菌的记录 灭菌工艺的验证 选用的生物指示剂 热分布试验，找出最冷点位置 无菌检验样品的取样3030国内企业常见缺陷 v灭菌工序 无包装规格 无装载方式 未对每一种产品每一种包装规格的每一种装载方式进 行验证 采用留点温度计监测温度 无温度探头校准记录 验证的灭菌工艺与实际工艺不一致 未验证最差灭菌条件 设定的验证合格标准达不到无菌保证水平（SAL）10-6 生物指示剂使用不规范3131小组讨论v 某企业过滤器完整性试验采用 起泡点法，SOP规定的起泡点

13、压力为0.2kg，滤芯生产商提供 的质量证明书显示的起泡点压 力为0.34kg。 现场测试时，操作人员第一次 将滤芯润湿后装入滤壳，滤壳 内没有充满注射用水，连接到 起泡点测试仪，显示的起泡点 压力为0.23kg，第二次测试时 ，滤壳内充满注射用水，显示 的起泡点压力为0.41kg。 请问SOP规定的起泡点压力是 否正确？哪一次测试的压力是 起泡点压力？为什么？3232小组讨论某企业采用水浴 喷淋式灭菌柜对 大容量注射剂进 行最终灭菌，请 问采用这种灭菌 柜进行灭菌操作 存在什么风险？蒸 汽水 位 开 关探 头探 头热交换 器纯 化 水排气 排水腔室 疏水压缩 空气喷淋头测温 瓶循环 泵水浴喷

14、淋式灭菌柜工 作原理示意排空3333小组讨论v参见无菌灌装的案例分析3434水浴喷淋式灭菌柜工作原理图蒸 汽水 位 开 关探 头探 头热交换 器冷却 水纯化 水排气排 水腔室疏 水压缩空 气喷淋头测温瓶循环泵水浴喷淋式灭菌柜工作原 理示意排空3535无菌检验的检查要点v无菌室及环境监控 v取样计划 v取样量和检验量 v培养基和菌种管理 v无菌检验方法 v样品表面消毒处理 v阳性检验结果的调查和处理3636国内企业常见缺陷v未建立各产品的无菌检验方法 仅抄录中国药典“无菌检查法”附录 成品的检验操作规程中无菌检查项目无具体操作程序 v无菌检验方法不合理，未考虑产品本身的抑菌作用 v未对无菌检验方

15、法进行验证 v未测试培养基的灵敏度 v未对每柜灭菌产品进行取样并进行无菌检验 v无菌检验记录作假 v无菌种分离鉴别的条件 v出现阳性结果时的调查不完整3737物料的检查要点v物料的质量标准 v物料的来源 v物料的取样和检验 v物料的供应商审计 v物料供应商的变更3838国内企业常见缺陷v未根据产品特性、用途、工艺设定质量标准 v物料质量标准缺少鉴别和安全性指标 砷盐、重金属、细菌内毒素 v重成品检验，轻物料检验 未经取样的物料贴有取样证 取样方法不规范 含量等检验未做平行试验 v供应商审计流于形式，随意变更供应商 v无经质量部门批准的合格供应商清单3939中间产品的质量控制v无菌药品应特别注意监控中间产品微生物 和细菌内毒素污染情况 v已配制的中间产品含量检测极为关键 v澄清度检查 v可见异物检查 应100检查 可制备含有可见异物的标准样品对操作人员进 行培训4040人员的检查要点v人员的培训 v人员的卫生习惯 v体检档案和汇总 v洁净区内人员的工作服及穿着 v无菌操作4141无菌更衣程序验证 4242国内企业常见缺陷v无菌工作服穿着不规范 v未对无菌更衣进行监控 v无菌操作不规范4343无菌药品检查要点小结v防止微生物、热原或 细菌内毒素、微粒污 染 厂房 设备 生产工艺 无菌检查 物料和中间产品 人员4444推荐资