风湿免疫病用药肝损害的防治策略

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1、1风湿免疫病用药肝损害的 防治策略1题 纲一、药物性肝损伤的现状二、药物性肝损伤的诊断三、药物性肝损伤的治疗药物性肝损伤的现状1药物性肝损伤的定义 DILI是指应用治疗剂量的药物时，肝脏受药物毒性损伤或发生过敏反应所引起的疾病，通常在药 物应用后590 d内发生的一种常见肝脏疾病。 可以发生在以往没有肝病史的健康者或原来就有 严重疾病的病人，在使用某种药物后发生程度不 同的肝脏损害。1药物性肝损伤的发病现状 药物性肝损伤占所有药物不良反应的10-15%。 药物肝毒性是临床用药过程中需要重视和监测的 问题. 在已上市应用的化学性或生物性药物中，有 1100种以上具有潜在的肝毒性，很多药物的赋 形

2、剂、中草药及保健品亦有导致肝损伤的可能。Chin J Dig,Nov,2007,Vol.27,No.11,P 7651 常见引起药物性肝损伤的药物种类药药物种类类所有病例(12 527例) 病例数构成比(%)排序 抗结结核药药548443.781 中药药202616.172 抗微生物用药药157912.603 甲亢用药药7025.604 抗肿肿瘤药药6405.115 解热镇热镇痛药药5764.606激素2101.687 免疫抑制剂剂1621.298 抗精神病药药1591.279 降糖药药1531.2210 降脂药药1190.9511 消化用药药890.7112 抗癫痫药癫痫药710.5713

3、镇镇静催眠药药400.3214 降压压210.1715 其他4963.96尤红等，2003-2007年国内药物性肝损伤临床特点文献综合分析，肝脏. 2008，13（6）：463-4661引起药物性肝损伤的常见药物 抗生素类：如利福平、异烟肼、吡嗪酰胺、竹桃霉素、新生霉素、氯霉素、氯林可霉素、新生霉素、红霉素、螺旋霉素、四环素类 解热镇痛药物：阿司匹林、保泰松、扑热息痛、水杨酸类、消炎痛等。 免疫抑制剂：甲氨喋呤、环孢菌素、硫唑嘌呤等 抗精神病药物：氯丙嗪、奋乃静。 抗抑郁药物：阿米替林。 抗癫痫药物：丙戊酸钠。1引起药物性肝损伤的常见药物 镇静药：苯巴比妥等。 抗甲亢药物：他巴唑、甲亢平、丙基

4、硫氧嘧啶等。 抗肿瘤药物：丝裂霉素、更生霉素、环磷酰胺等。 降糖药物：优降糖、拜糖平等。 心血管用药：异搏定、安搏律定等。 中药：包括雷公藤、昆明山海棠、青黛、川楝子、山慈姑等。1 易引起暴发性肝衰竭的药物 麻醉药氟烷、安氟醚、异氟烷 抗菌药磺胺类、氨苯砜、酮康 唑、异烟肼、利福平、 吡嗪酰胺、非阿尿苷、 曲伐沙星 抗惊厥药苯妥英、丙戊酸、卡马 西平 非类固醇抗炎药/止痛剂对乙酰氨基酚、双氯芬 酸、舒林酸、依托度酸 、奥沙普秦、溴酚酸 其他烟酸、拉贝洛尔 、氟他 胺、双硫仑、替尼酸、 丙硫氧嘧啶、匹莫林、 曲格列酮、奈法唑酮1抗风湿药引起的肝损伤 非甾体类抗炎药（NSAIDS）绝大多数非甾体类

5、抗炎药可引起肝功能异常，由于非 甾体抗炎药引起肝损伤导致住院的发生率为每年 3.123.4/100 000人。 糖皮质激素（GC）糖皮质激素肝脏副作用发生率低，但应注意糖皮质激 素引起的脂肪性肝炎。1抗风湿药引起的肝损伤 慢作用抗风湿药（SAARDs）也称缓解病情药（DMARDs），包括慢作用抗风湿药 、抗疟药、免疫抑制剂、生物制剂等。几乎所有的慢作用抗风湿药均可引起药物性肝损伤,但 其发生率依药物的品种而有不同。以甲氨喋呤(MTX)和来氟米特(LEF)的概率最高,其次 是柳氮磺胺吡啶(SASP)和含SH基药物例如布西拉明 、D-青霉胺 植物药：雷公藤，昆明山海棠1常用抗风湿药引起肝损伤的特点

6、 非甾体类抗炎药：轻度血清转氨酶增高，但是有明显临 床症状的肝损害非常少见。病毒性肝炎患者对药物的易 感性增高，更容易引起肝脏损害。 慢性肝炎患者在需要服用解热镇痛药时，宜选用对乙酰 氨基酚。 甲氨蝶呤（MTX）：血清ALT、AST、ALP呈现短暂升 高，TBIL升高少见。肝纤维化为MTX长期治疗类风湿关 节炎罕见但最严重的不良反应之一。 环磷酰胺：ALT、AST升高，TBIL升高，出现黄疸。 柳氮磺吡啶：可发生黄疸、肝功能减退、严重者可发生 急性肝坏死。1常用抗风湿药引起肝损伤的特点 来氟米特：引起一过性ALT、AST升高。严重肝脏损害 和明确的乙肝或丙肝患者慎用。和其他肝毒性药物合用 可能

7、增加不良反应。 环孢素A：TBIL、TBA增高，血ALT可上升或正常。 羟氯喹：肝毒性少见。在肝病或醇中毒的患者，或者与 有肝毒性的药物合用时，应慎用。 雷公藤：可致可逆性转氨酶升高及肝肿大,还可引起重型 肝炎。 生物制剂：TNF-a拮抗剂可使乙型肝炎病毒患者症状加 重，病毒负荷增加，故不适合用于乙型肝炎病毒感染的 患者。药物性肝损伤的诊断1药物性肝损伤的发病机制药物本身或其代谢产物通过改变肝细胞膜的物理特性和/或化学特性；抑制细胞膜K+/Na+-ATP酶活性，干扰肝细胞的功 能；在胆汁中形成不可溶性的复合物等途径直接导致肝 损伤；选择性破坏细胞成分，或与大分子物质共价结合， 干扰细胞特殊代谢

8、途径，诱导免疫变态反应，间接 地引起肝损伤。 1药物性肝损伤的临床表现 肝炎型：临床表现酷似急性病毒性肝炎，常有乏力、纳差、 黄疸和血清转氨酶升高(正常230倍)，ALP和白蛋白受影响较小。高胆红素血症和凝血酶原时间处长 与肝损严重度相关。病情较轻者，停药后短期能恢 复(数周至数月)，重者发生肝功能衰竭，出现进行性黄疸、出血倾向和肝性脑病，常发生死亡。 1药物性肝损伤的临床表现 胆汁淤积型其临床与实验室表现与肝内淤胆、肝外胆道梗阻相似 ，有发热、黄疸、搔痒、右上腹压痛及肝肿大伴血清 转氨酶较度升高、ALP明显升高(210倍)，结合胆红 素明显升高(34500mol/L)，GGT及胆固醇升高。

9、过敏反应型常有发热、皮疹、黄疸、淋巴结肿大，伴血清转氨酶 、胆红素和ALP中度升高，药物接触史常较短(4周以 内)。 1 有使用可疑药物史，且给药到发病多数在1周到3 个月。 药物治疗停止后肝脏异常消失，常常数周内可完 全恢复。如果停药后临床表现在几天内消失而转 氨酶在一周内下降超过50%以上，则对诊断非常 有意义。 偶然再次给予损伤药物引起肝脏异常的复发。但 不可故意重新给予可疑损伤药物，非常危险。 多伴有GGT升高。药物性肝损伤的特点1药物性肝损伤的类型 急性药物性肝损伤(90%)肝细胞性损伤胆汁淤积性肝损伤混合性肝损伤 慢性药物性肝病(10%)慢性肝炎和肝硬化慢性肝内胆汁淤积肝血管病变肝

10、脏良性肿瘤和恶性肿瘤1急性药物性肝损伤的定义 是指由药物本身或其代谢产物引起的肝脏损伤, 病程一般在3个月内。胆汁淤积型病程较长，可 超过一年。 肝损伤的定义：ALT或结合胆红素升高至正常上 限2倍以上；或AST、ALP和TBIL同时升高，且 其中至少有一项升高到正常上限2倍以上。1 肝细胞性损伤：ALT明显升高，常先于TB升高和显著大于ALP升高。 临床诊断标准：ALT升高大于正常2倍，ALP正常； 或ALT/ALP升高倍数比值5 胆汁淤积性肝损伤：ALP升高先于ALT，或ALP升高比ALT更明显。临床 诊断标准：ALP正常2倍，ALT正常；或 ALT/ALP2。 混合性肝损伤：ALT和AL

11、P同时升高，其中ALT须2倍，ALT/ALP 在25之间。急性肝损伤的分型及诊断标准1药物性肝损伤临床分析思路 是否完全排除肝损伤的其他病因？追问既往病史及嗜酒史等。检查肝炎病毒、巨细胞 病毒、EB病毒、自身免疫性疾病、遗传及代谢性肝 病等。 是否具有急性药物性肝损伤血清学指标改变的时 序特征？时序特征是指：首剂用药至肝损发生一般在590d 内；停药后恢复迅速；再次服药又出现指标异常(再 用药反应阳性）1药物性肝损伤临床分析思路 肝损伤是否符合该药已知的不良反应特征？某些具有明显肝毒性药物大多具有特定的急性肝损 伤类型、时序特征和(或)免疫过敏反应全身征象， 在药品说明书中已注明或曾有报道，是

12、诊断急性药 物性肝损伤的重要参考依据。1诊断标准 有与药物性肝损伤发病规律相一致的潜伏期：初次用药一般590d内，有特异质者可5d，慢代谢药物可 90d。停药后出现肝细胞损伤的潜伏期15d，出现胆汁淤 积肝损伤的潜伏期30d。 有停药后异常指标迅速恢复的临床过程：肝细胞性ALT峰值在8d内下降50%（高度提示），或30d 内下降50%（提示）；胆汁淤积型ALP或TB180d内下降 50%。 必须排除其他病因或疾病导致的肝损伤。 再次用药反应阳性：有再次用药后肝损伤复发史，肝 酶升高至少大于正常值上限的2倍。 符合+，或前3项中有2项符合，加上第项，确诊1 不符合药物性肝损伤的常见潜伏期：即服药

13、前已 有肝损伤或停药后间期15d，胆汁淤积型和混 合型30d（除外慢代谢药） 停药后肝功能异常指标不能迅速恢复：肝细胞损 伤型ALT峰值30d内下降50%；胆汁淤积型 ALP或TB在180d内下降50%。 有导致肝损伤的其他病因或疾病的临床证据。排除标准具备第项，且具备第、项中的任何l项，可以排除1疑似病例 用药与肝损伤之间存在合理的时序关系，但同时 存在可能导致肝损伤的其他病因或疾病状态 用药与发生肝损伤的时序关系评价没有达到相关 性评价的提示水平，但也没有导致肝损伤的其他 病因或疾病的临床证据。 建议采用国际共识意见的RUCAM评分系统进行 量化评估。1RUCAM简化评分系统项目评分 1.

14、药物治疗与发生肝损伤的时间关系 （1）初次治疗590d；后续治疗115d+2 （2）初次治疗5d或90d；后续治疗15d+1 （3）停药时间15d+1 2.撤药反应 （1）停药后8d内ALT从峰值下降50%+3 （2）停药后30d内ALT从峰值下降50%+2 （3）停药30d后，ALT从峰值下降50%0 （4）停药30d后，ALT峰值下降50%-21RUCAM简化评分系统3.危险因素 （1）饮酒或妊娠+1 （2）无饮酒或妊娠0 （3）年龄55岁+1 （4）年龄55岁0 4.伴随用药 （1）伴随用药肝毒性不明，但发病时间符合-1 （2）已知伴随用药的肝毒性且与发病时间符合-2 （3）有伴随用药导

15、致肝损伤的证据（如再用药反应等）-3 5.除外其他非药物因素1RUCAM简化评分系统6.主要因素：甲、乙、丙型肝炎；胆道阻塞；酒精肝病，近期有 血压急剧下降史。 其他因素：本身疾病并发症；巨细胞、EB或Herpes病毒感染 （1）除外以上所有因素+2 （2）除外6个主要因素+1 （3）可除外45个主要因素0（3）除外主要因素4个-2 （5）高度可能为非药物因素-3 7.药物肝毒性的已知情况评分 （1）在说明书中已注明+2 （2）曾有报道但未在说明书中注明+1 （3）无相关报告01RUCAM简化评分系统8.再用药反应（1）阳性（再用药后ALT升高2倍正常值上限）+2（2）可疑阳性（再用药后ALT

16、升高2倍正常值上限， 但同时合并使用其他药物）+1（3）阴性（再用药后ALT升高2倍正常值上限)-2注：8，极有可能； 68，很可能有关；35，可能有关； 12，可能无关； 0，无关1急性药物性肝损伤临床监测 对未曾有肝毒性报道的药物一般无需监测; 对可能有肝毒性的药物，需在用药过程中监测肝脏血 清学指标; 对合并有肝病、酗酒、妊娠等危险因素时，推荐至少 每月监测一次。 对ALT升高达2-5倍的无症状者，建议每1-2周监测动 态变化，如ALT继续升高或大于10倍，肯定为急性 肝损伤，须立即停药观察; 如ALT大于正常值3倍，TBIL随之增高达正常上限2 倍以上，而ALP正常，提示肝细胞性黄胆，易进展为 肝衰，需立即