万古霉素与替考拉宁与利奈唑胺

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1、万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺万古霉素简介是微生物发酵产生的天然抗生素是第一个临床应用的糖肽类抗生素,也是糖肽类抗 生素的代表药物有50年临床应用经验,是治疗MRSA/MRCNS (耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌)感染的一线用药迄今国内未发现对万古霉素耐药的葡萄球菌抗菌谱对绝大多数革兰阳性菌有很好的体外抗菌活性， 包括：葡萄球菌属链球菌属肠球菌属革兰阳性杆菌棒状杆菌厌氧菌艰难梭菌对革兰阴性菌没有活性药代动力学原型经肾脏排泄，体内几乎不代谢肾小球滤过：90%80%-90%的药物在24h内排泄于尿中血清蛋白结合率：55%平均消除半衰期：4-6h不良反应与输注速率相关的不良反应80ug/ml）耳鸣、眩晕

2、、高频听力丧失、会话听力下降、头痛、眼球震颤 、平衡与共济失调常用方案未见血浓80ug/ml，故耳毒性罕见 肾毒性谷浓15ug/ml：肾损害发生率增高但评价肾损害时需考虑低血症及其它药物引起的肾毒性为可逆性，通常为一过性增高血清肌酐值0.5-2.0mg/ml与氨基糖苷肾毒性相比，稳可信肾毒性潜在可能性较低临床适应症适用于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)及其他 细菌所致的感染：败血症 感染性心内膜炎 骨髓炎 关节炎 灼伤、手术创伤等浅表性继发感染 肺炎 肺脓肿 脓胸 腹膜炎 脑膜炎万古霉素预防性应用MRSA分离率高的医疗机构预防MRSA感染神经外科手术骨科大手术预防导管感染心血管外科手术万古

3、霉素预防感染的效果存在争议单独给药主要用于葡萄球菌（包括耐青霉素和耐新 青霉素株）、难辨梭状芽胞杆菌等所致的 系统感染和肠道感染，如心内膜炎、败血 症、伪膜性肠炎等。 联合用药泰能联合万古霉素鞘内给药治疗严重颅内 感染有明确的疗效头孢硫脒与万古霉素联合应用时金黄色葡 萄球菌、表皮葡萄球菌、粪肠球菌的体外 抗菌效应明显加强，MIC明显降低。丹参酮与万古霉素联合使用具有相加作用 ，丹参酮对MRSA有抑制作用等。1.万古霉素是作为导管相关感染经验性治 疗的首选药物2.对葡萄球菌和肠球菌的MIC值仍然有明显的优势万古霉素分子量：1486替考拉宁分子量：1891糖基修饰脂肪酸 侧链替考拉宁万古霉素的结构

4、升级亲脂性强，易于渗入组织和细胞抗菌谱对金葡菌的抗菌活性比万古霉素强 24 倍对凝固酶阴性葡萄球菌的作用与万古霉素相仿对链球菌(包括肺炎链球菌)的抗菌活性优于万古霉素对肠球菌的抗菌活性比万古霉素强 48 倍耐万古霉素的 VanB, VanC 等 VRE 对本品仍敏感抗耐药阳性菌药物的组织穿透比较组织/体液万古霉素替考拉宁斯沃骨7-13%50-60%60%脑脊液0-18%10%70%上皮细胞衬液 11-17%48-332%100450%炎性渗出液-77%104%肌肉30%40%94%腹透液20%40%61%汗液-55%药代动力学吸收：口服不吸收，肌注后生物利用度为 94%分布：显示出两相的分布，

5、半衰期分别为 0.3和3小时左右与蛋白的结合为90-95%，能迅速分布到组 织中，（尤其是皮肤和骨）随后是肾、支 气管、肺和肾上腺达到很高的浓度，似乎可以进入白细胞及提高其抗菌活性利奈唑胺(斯沃)是一种全新类别的噁唑烷酮类合成 抗菌药物化学结构式作用机制：与细菌作用机制：与细菌5050S S亚基上核糖体亚基上核糖体RNARNA的的2323S S位点结合，阻止形成位点结合，阻止形成7070S S 始动复合物，从而抑制细菌蛋白质的合成始动复合物，从而抑制细菌蛋白质的合成 全面覆盖革兰阳性菌全面覆盖革兰阳性菌- -金葡菌金葡菌/ /肠球菌肠球菌/ /链球链球菌菌屎肠球菌屎肠球菌( (仅指万古霉素耐药

6、菌株仅指万古霉素耐药菌株) )粪肠球菌粪肠球菌( (包括万古霉素耐药菌株包括万古霉素耐药菌株) )金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌( (包括甲氧西林耐药菌株包括甲氧西林耐药菌株) )屎肠球菌屎肠球菌( (万古霉素敏感菌株万古霉素敏感菌株) )无乳链球菌无乳链球菌表皮葡萄球菌表皮葡萄球菌( (包括甲氧西林耐药菌株包括甲氧西林耐药菌株) )肺炎链球菌肺炎链球菌( (包括多重耐药菌株包括多重耐药菌株 MDRSPMDRSP* *) )嗜血葡萄球菌嗜血葡萄球菌化脓性链球菌化脓性链球菌草绿色链球菌草绿色链球菌独特的独特的药药药药代代动动动动力学力学优优优优势势势势 静脉注射液静脉注射液/ /口服片剂两种剂型供

7、临床方便使用口服片剂两种剂型供临床方便使用 口服吸收快速、完全，服药后约口服吸收快速、完全，服药后约1-21-2小时达血浆峰浓度小时达血浆峰浓度 绝对生物利用度约为绝对生物利用度约为100%100%，静滴滴注，静滴滴注/ /口服序贯给药无需调整剂量口服序贯给药无需调整剂量 口服给药时无须考虑进食时间口服给药时无须考虑进食时间 给药后药物快速分布于灌注良好的组织给药后药物快速分布于灌注良好的组织 血浆蛋白结合率约为血浆蛋白结合率约为31%31%，且呈非浓度依赖性且呈非浓度依赖性 在健康志愿者中的稳态分布容积平均为在健康志愿者中的稳态分布容积平均为40-5040-50L L 药物不通过人体细胞色素

8、药物不通过人体细胞色素P450P450酶代谢，也不抑制有临床意义的人体细酶代谢，也不抑制有临床意义的人体细胞色素同工酶胞色素同工酶(1(1A2A2，2C92C9；2C192C19，2D62D6，2E12E1和和 3 3A4)A4)的活性的活性强大的体液和组织穿透性，保证足量药物到达感染部位组织组织/ /体液体液利奈唑胺给药剂量利奈唑胺给药剂量药物浓度药物浓度 (mg/L)(mg/L)血浆血浆/ /血清血清 组织组织/ /体液体液穿透率穿透率(%)(%)上皮细胞衬液上皮细胞衬液1 1600 mg q12h PO (6600 mg q12h PO (6剂剂) )13.413.425.125.120

9、0200炎性水泡液炎性水泡液2 2600 mg q12h PO (5600 mg q12h PO (5剂剂) )18.318.316.416.4104104骨骨3 3600 mg q12h IV (2600 mg q12h IV (2剂剂) )15.815.88.68.66060肌肉肌肉3 3600 mg q12h IV (2600 mg q12h IV (2剂剂) )15.815.813.413.49494脑脊液脑脊液4 410 mg/kg (10 mg/kg ( 600 mg) IV (4-5 600 mg) IV (4-5剂剂) )10.310.37.57.57171腹膜透析液腹膜透析液

10、5 5600 mg PO (1600 mg PO (1剂剂) )11.211.26.96.96161特殊人群的药代动力学特特殊人群的药代动力学特点点老年患者65岁无须调整剂量在III期对照研究中，未发现老年患者用药后与年轻患者间存在疗 效和安全性差异儿童患者用药后的疗效和安全性已得到研究证实11岁患儿给药剂量为10mg/kg q8h；12岁患儿给药剂量为600mg q12h无须针对性别差异调整剂量肾功能不全患者用药无须调整剂量轻至中度肝功能不全患者无须调整剂量 药物相互作用预计利奈唑胺不会与通过细胞色素P450酶诱导代谢的药物发生相互作用利奈唑胺与类肾上腺素能(拟交感神经)或5-羟色胺类药物有

11、潜在相互作用利奈唑胺为可逆的、非选择性单胺氧化酶抑制剂强效治疗肺炎强效治疗肺炎/ /皮肤和皮肤软组织感染皮肤和皮肤软组织感染/ /菌血菌血症症 适应症适应症 耐万古霉素屎肠球菌感染耐万古霉素屎肠球菌感染( (包括并发的菌血症包括并发的菌血症) ) 院内获得性肺炎院内获得性肺炎( (HAP)HAP) 由金黄色葡萄球菌由金黄色葡萄球菌(MSSA/MRSA)(MSSA/MRSA)或肺炎链球菌或肺炎链球菌( (包括包括 MDRSP)MDRSP)引起引起 复杂性皮肤和皮肤软组织感染复杂性皮肤和皮肤软组织感染( (包括未并发骨髓炎的糖尿病足部感染包括未并发骨髓炎的糖尿病足部感染) ) 由金黄色葡萄球菌由金

12、黄色葡萄球菌(MSSA/MRSA)(MSSA/MRSA)化脓链球菌或无乳链球菌引起化脓链球菌或无乳链球菌引起 非复杂性皮肤和皮肤软组织感染非复杂性皮肤和皮肤软组织感染 由金黄色葡萄球菌由金黄色葡萄球菌( (仅为仅为MSSA)MSSA)或化脓链球菌引起或化脓链球菌引起 社区获得性肺炎社区获得性肺炎(CAP)(CAP)及并发的菌血症及并发的菌血症 由肺炎链球菌由肺炎链球菌( (包括包括MDRSP)MDRSP)、或由金黄色葡萄球菌、或由金黄色葡萄球菌( (仅为仅为MSSA)MSSA)所致所致为减少细菌耐药的发生并保持利奈唑胺及其它抗菌药的疗效，本品应用于确诊为减少细菌耐药的发生并保持利奈唑胺及其它抗

13、菌药的疗效，本品应用于确诊 或高度怀疑敏感菌所致感染的治疗或预防或高度怀疑敏感菌所致感染的治疗或预防不良反应最常见的不良事件为腹泻、头痛、恶心，最常见的不良事件为腹泻、头痛、恶心， 85%85%的不良事件为轻至中度。用药过程中的不良事件为轻至中度。用药过程中 相关性血小板减少可能与疗程相关相关性血小板减少可能与疗程相关( (通常疗通常疗 程均超过程均超过2 2周周) )。大多数患者在随访阶段血小。大多数患者在随访阶段血小 板计数恢复至正常板计数恢复至正常/ /基础水平基础水平用药过程中有发生骨髓抑制报道；停药后用药过程中有发生骨髓抑制报道；停药后 血常规指标可升高，并恢复到治疗前水平血常规指标

14、可升高，并恢复到治疗前水平斯沃斯沃万古霉素万古霉素替考拉宁替考拉宁作用机制作用机制抑制细菌蛋白质的合抑制细菌蛋白质的合 成成抑制细胞壁合成抑制细胞壁合成抑制细胞壁合成抑制细胞壁合成分子结构不同分子结构不同组织穿透性强组织穿透性强, ,可穿透可穿透血脑屏障血脑屏障组织穿透性差组织穿透性差, ,如不能如不能穿透血脑屏障穿透血脑屏障组织穿透性差组织穿透性差, ,如不能如不能穿透血脑屏障穿透血脑屏障耐药性耐药性对肠球菌活性强对肠球菌活性强对肠球菌耐药对肠球菌耐药对肠球菌敏感对肠球菌敏感给药方式给药方式静脉静脉/ /口服两种剂型可口服两种剂型可 相互替换使用相互替换使用( (口服吸口服吸 收率达收率达1

15、00%)100%)需静脉给药需静脉给药,2-4,2-4次次/ /日日肌注疼痛肌注疼痛口服制剂仅用于结肠口服制剂仅用于结肠 炎炎( (对其他感染类型无对其他感染类型无 效效) )静脉或肌肉注射，静脉或肌肉注射，1 1次次/ /日日小结 斯沃斯沃( (利奈唑胺利奈唑胺) )是一种全新类别的噁唑烷酮类可用于治疗是一种全新类别的噁唑烷酮类可用于治疗严重严重MRSAMRSA感染的抗菌药物感染的抗菌药物 对对MRSAMRSA有很强的体外抗菌活性有很强的体外抗菌活性 独特的抗菌作用机制独特的抗菌作用机制与糖肽类不产生交叉耐药与糖肽类不产生交叉耐药 口服生物利用度口服生物利用度100100，静脉静脉- -口服

16、给药无需调整剂量口服给药无需调整剂量 强大的组织强大的组织/ /体液穿透能力体液穿透能力 轻轻- -中度肝功能不全中度肝功能不全/ /肾功能不全患者无需调整剂量肾功能不全患者无需调整剂量 斯沃斯沃( (利奈唑胺利奈唑胺) )较万古霉素用于治疗较万古霉素用于治疗MRSAMRSA感染具有更大的感染具有更大的优势，这已被众多临床研究所证实：优势，这已被众多临床研究所证实： 对对MRSAMRSA院内肺炎、呼吸机相关性肺炎、手术部位感染院内肺炎、呼吸机相关性肺炎、手术部位感染的疗效更佳的疗效更佳 接受利奈唑胺治疗的接受利奈唑胺治疗的MRSAMRSA院内肺炎患者生存率更高院内肺炎患者生存率更高 对对MRSAMRSA复杂性皮肤复杂性皮肤/ /皮肤软组织感染的细菌清除率