卫生毒理学外源化学物质突变作用

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2、及其规律。其主要目的构的损害作用及其规律。其主要目的是检测那些能引起是检测那些能引起DNADNA损伤的环境因素损伤的环境因素，研究其遗传毒作用的特点及对人类，研究其遗传毒作用的特点及对人类的潜在危害。的潜在危害。3 3基本概念zz突变突变( (mutation)mutation)遗传结遗传结遗传结遗传结构本身的构本身的变变变变化及其引起的化及其引起的变变变变异称异称为为为为突突变变变变，突，突变实际变实际变实际变实际上是上是遗传遗传遗传遗传物物质质质质的一种可的一种可遗传遗传遗传遗传的的变变变变异异。 zz自发突变自发突变( (spontaneous mutation)spontane

3、ous mutation)由于自然界中诱变剂的作用或由于偶然的自由于自然界中诱变剂的作用或由于偶然的自制、制、转录、修复时的碱基配对错误所产生的突转录、修复时的碱基配对错误所产生的突变。变。 zz诱发突变诱发突变( (induced mutation)induced mutation)诱变剂诱发的突变。诱变剂诱发的突变。 4 4zz致突变作用或诱变作用致突变作用或诱变作用( (mutagenesismutagenesis) )广广义义义义概念是外来因素，特概念是外来因素，特别别别别是化学因子引起是化学因子引起细细细细胞核中的胞核中的遗传遗传遗传遗传物物质发质发质发质发生改生改变变变变的能

4、力，而且此种的能力，而且此种改改变变变变可随同可随同细细细细胞分裂胞分裂过过过过程而程而传递传递传递传递。简单简单简单简单地地说说说说，突突变变变变的的发发发发生及其生及其过过过过程即程即为为为为致突致突变变变变作用。作用。 zz化学诱变剂化学诱变剂( (chemicalchemical mutagen mutagen) )zz基因突变基因突变( (gene mutation)gene mutation)一个或几个一个或几个DNADNA碱基碱基对对对对的改的改变变变变zz染色体畸变染色体畸变( (chromosome aberration)chromosome aberration)染色体

6、）|非整倍体和多倍体 (aneuploidy and polyloid)化学毒物致突变的类型1111化学毒物致突变的类型|一、基因突变一、基因突变( (gene mutation) gene mutation) zz1 1碱基置换碱基置换( (basepair basepair substitution)substitution)指某一碱基配对性能改变或脱落所致指某一碱基配对性能改变或脱落所致的突变。的突变。转换转换( (transition) transition) 颠换颠换( (transvertiontransvertion) ) zz2 2移码突变移码突变 ( (frameshif

7、tframeshift mutation) mutation) 指发生一对或几对（三对除外）的碱指发生一对或几对（三对除外）的碱基减少或增加，以致从受损点开始碱基序列基减少或增加，以致从受损点开始碱基序列完全改变，形成错误的密码，并转译成为不完全改变，形成错误的密码，并转译成为不正常的氨基酸。正常的氨基酸。 1212|一、基因突变一、基因突变( (gene mutation)gene mutation)化学毒物致突变的类型1313化学毒物致突变的类型|一、基因突变一、基因突变( (gene mutation)gene mutation)1414|二、染色体畸变(chromosome ab

8、erration)指染色体的结构改变 z染色单体型畸变(chromatid-type aberration)z染色体型畸变(chromosome aberration) 染色体畸变裂隙(gap) 断裂(break) 断片(fragment)和缺失(deletion) 微小体(minute body) 无着丝点环环状染色体双着丝点染色体倒位(inversion) 易位 (translocation) 插入(insertion)和重复(duplication) 辐射体化学毒物致突变的类型1515染色体缺失及环状染色体的形成图染色体插入和重复示意图 1616染色体的臂间倒位染色体相互易

9、位示意图 1717|二、染色体畸变(chromosome aberration)化学毒物致突变的类型1818|三、基因组突变三、基因组突变 z1非整倍体非整倍体(aneuploid)指细胞丢失或增加一条或几条染色体。缺失一条染色体时称为单体(monosome)，增加一条染色体时称为三体(trisome)。染色体数目的改变会导致基因平衡的失调，可能影响细胞的生存或造成形态及功能上的异常。如21三体导致先天愚型(Down氏综合征)。z2整倍体整倍体(euploid)指染色体数目的异常是以染色体组为单位的增减，如形成三倍体(triploid)、四倍体(tetroploid)等。在人体，3n为69

10、条染色体，4n为92条染色体。在肿瘤细胞及人类自然流产的胎儿细胞中可有三倍体细胞的存在。发生于生殖细胞的整倍体改变，几乎都是致死性的。化学毒物致突变的类型1919致突变作用的机制|一、DNA损伤与突变|(一)碱基损伤z1. 碱基错配z2. 嵌入DNA链z3. 碱基类似物的取代z4. 碱基的化学结构改变或破坏 2020|一、DNA损伤与突变|（二）DNA链受损 1. 二聚体的形成 2. DNA加合物（DNA adducts）形成3. DNA-蛋白质交联物(DNA-Proteincrosslinks，DPC)形成 |二、引起突变的细胞分裂过程的改变|三、其他的改变对DNA合成和修复有关的酶系统作用

11、可间接导致DNA损伤，诱发基因突变或染色体畸变。致突变作用的机制2121突变的不良后果突变的不良后果突变的不良后果体细胞突变体细胞突变生殖细胞突变生殖细胞突变癌变癌变致畸致畸衰老衰老配子死亡配子死亡死胎死胎自发流产自发流产先天畸形先天畸形2222|一、机体修复DNA损伤的机制可分为两大类： 1.损伤耐受机制：指DNA遗传可绕过那些阻止 DNA 复制的DNA损伤。 2. 修复机制：DNA修复直接修复切除修复O6甲基鸟嘌呤修复光修复错配碱基修复碱基切除修复核苷酸切除修复机体对致突变作用的影响复制后修复呼救性修复2323机体对致突变作用的影响|二、遗传因素对致突变作用的影响：z (一)

12、代谢酶遗传多态性 z (二)修复功能的个体差异 2424观察化学毒物致突变作用的基本方法|一、观察项目的选择z 1观察的效应终点类型基因突变和染色体畸变的检测可直接反映化学毒物的致突变性，是评价化学毒物致突变性唯一可靠的方法。还有许多试验所观察到的现象并不反映基因突变、染色体畸变和染色体分离异常，而仅反映致突变过程中发生的其他事件。因此，将试验观察到的现象所反映的各种事件统称为遗传学终点(genetic endpoint)。 2525观察化学毒物致突变作用的基本方法|一、观察项目的选择z遗传学终点分为5类：DNA完整性的改变(形成加合物，断裂，交联)；DNA重排或交换；DNA碱基序列改变；染色

13、体完整性改变；染色体分离改变。l其中实际上指基因突变，指染色体畸变。 2626观察化学毒物致突变作用的基本方法|2成套的观察项目z遗传毒理学评价程序通常为一组体内、外遗传毒理学试验。因为：化学毒物的种类和结构多种多样，其致突变的机制不尽相同，作用的靶细胞也不一样，有的是体细胞，或生殖细胞，或两者兼而有之，故在成套观察项目中既要用体细胞检测又要用生殖细胞；除了从分子水平还要从细胞水平来检测化学毒物的遗传毒性。致突变物中仅少数具有直接致突变作用，大多数为间接致突变作用，即需要在体内代谢活化后，才具有致突变作用。体内试验具有完整的活化系统，而体外试验则通过加入模拟代谢系统，如S9来

14、弥补缺乏活化系统的不足。这是体内与体外试验的主要差别。化学毒物的致突变性有强，也有弱；有的在某一检测系统中是强致突变物，而在另一系统中可能是弱的致突变物。对于弱致突变物在某些系统中比较容易漏检，即出现假阴性。 2727|2成套的观察项目|关于遗传毒理学成套观察项目中那些试验可入选的原则有：z选择的遗传毒性试验应包括5种类型的遗传学终点。z通常的实验材料有病毒、细菌、真菌、培养的哺乳细胞、植物、昆虫及哺乳动物等。z体内试验与体外试验配合。z应包括生殖细胞和体细胞。z通常，对于一种受试物应当先用原核细胞或体细胞的体外试验按遗传学终点合理配套进行试验，并对有阳性结果的遗传学终点

15、验证其在体内的真实性，再行选用生殖细胞致突变试验进行遗传危害的评价。观察化学毒物致突变作用的基本方法观察化学毒物致突变作用的基本方法2828|二、常用的致突变试验 z(一)细菌回复突变试验(Ames试验) 鼠伤寒沙门氏菌原养型(his+)组氨酸营养缺陷型突变株。(his-)正向突变回复突变代谢活化系统受试物观察化学毒物致突变作用的基本方法观察化学毒物致突变作用的基本方法2929|二、常用的致突变试验z(二)微核试验微核(Micronucleus)的产生与染色体损伤有关，是染色体或染色单体的无着丝点断片或纺锤丝受损伤而丢失的整个染色体，在细胞分裂后期遗留在细胞质中，末期之后，

16、单独形成一个或几个规则的次核，包含在子细胞的胞质内，因比主核小，故称微核。在细胞质中微核来源有二：断片或无着丝粒染色体在细胞分裂后期不能定向移动，而遗留在细胞质中；有丝分裂毒物的作用使个别染色体或带苔丝粒的染色体环和断片在细胞分裂后期被留在细胞质中。微核试验 (Micronucleus test，MNT)是观察受试物能否产生微核的试验。其主要可检出DNA断裂剂和非整倍体诱变剂。观察化学毒物致突变作用的基本方法观察化学毒物致突变作用的基本方法3030观察化学毒物致突变作用的基本方法(二)微核试验3131MNNCE观察化学毒物致突变作用的基本方法观察化学毒物致突变作用的基本方法3232|二、常用的致突变试验z(三)染色体畸变分析 z(四)姐妹染色单体交换试验（ SCE）观察化学毒物致突变作用的基本方法观察化学毒物致突变作用的基本方法333

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