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1、Pfizer Global Research and Development1药物注册的稳定性研究AAPS/CPA CMC 研讨会: 质量， 监管， 科学要求和策略2010年6月， 上海Stephen T. Colgan, Ph.D.Pfizer Internal UsePfizer Global Research and Development2谢谢你的邀请在此化学质量控制研讨会发言这是我第一次访问中国我非常高兴能在这里！ Pfizer Internal UsePfizer Global Research and Development3将讨论的概念包括n稳定性研究的科学和监管目的与原料药和
2、制剂稳定性项目相关的问题n目前稳定性方面的监管指导(重点在注册稳定性上)n稳定性设计方案括号法和矩阵法其他基于科学的测试方案n临床试验/上市审批/仿制药和产品线扩展的稳定性研究Pfizer Internal UsePfizer Global Research and Development4将讨论的概念包括n妥当使用外推以设定 制剂的临床使用周期和商业货架期 原料药的再试验期n与稳定性相关的监管问题n新出现的稳定性问题n稳定性相关的资源Pfizer Internal UsePfizer Global Research and Development5带回家的信息是n开展稳定性研究出于多种目的支
3、持临床试验/上市审批/审批后变更确定过期日期和再试验期作为产品开发和了解产品的工具 确认不同批次的质量n稳定性的科学和监管目标在全球都是一致的， 但是来自 不同地区的监管者有不同的预期。n稳定性问题表明了申请者在稳定性上的理解不够n企业还可通过替代性的方法实现他们的稳定性承诺Pfizer Internal UsePfizer Global Research and Development6稳定性研究的科学和监管目标n对于临床试验申请者来说n稳定性研究的开展就是确认研究用药在整个的使用周期/临 床试验中能满足所有提出的特定指标要求(EMA, FDA) 保护病人 杂质可能带有安全性问题 为了保证研
4、究用药“接触到患者” 经过多次降解以降低效力 通过改变物理形态降低暴露（溶解)n也在产品开发阶段进行稳定性研究以增加对产品的了解Pfizer Internal UsePfizer Global Research and Development稳定性研究也可是产品开发/了解产品的工具稳定性可用来检出不稳定的原料药不同批次之 间的差异性Pfizer Internal UsePfizer Global Research and Development8稳定性研究的科学和监管目标n上市审批n稳定性检测的目的（对于新的原料药和制剂及新的剂型 而言）是提供在多种环境因素的影响下， 如不同温度， 湿度， 照
5、明的条件， 原料药或制剂随时间变化如何改变 的证据以建立该原料药的再试验期或制剂的货架期， 并 建议储藏条件.” ICH Q1A (R2), WHO Pfizer Internal UsePfizer Global Research and DevelopmentA Control Strategy for StabilityStable API, “Right” form SR-QAs understoodWell Designed DP, “Right” Excipients, SR-QAs understoodDP Manufacture Understood/ControlledPro
6、tective Packaging, Short Retest Periods, Mild Storage ConditionsSR-QA: Stability Related Quality AttributeSafe, efficacious, stable drug productPfizer Internal UsePfizer Global Research and Development10稳定性研究的科学和监管目标n上市后改变 表明对质量和稳定性可能产生影响的改变前后的可比较的 稳定性档案n商业制剂的年度稳定性 “以确认再试验期或过期日期” (ICH Q7A)Pfizer Int
7、ernal UsePfizer Global Research and Development加快稳定性数据表明不同批次之间的一致性 (第一 批黑色, 第二批红色)检测检测70C/75%RH80C/40%RH 初始14 天14 天外观观灰白色粉末灰白色粉末灰白色粉末 试验试验99.5 (99.5)99.0 (99.0)99.5 (99.5) 杂质杂质 (% area) (a)NMT 0.05 (0.05)NMT 0.05 (0.05)NMT 0.05 (0.05) (b)NMT 0.05 (0.09)NMT 0.05 (0.09)NMT 0.05 (0.09) 水分 (%)0.24 (0.18
8、)0.18 (0.20)0.21 (0.20) 粉末 X光 A型A型A型结论: 这两批原料药即使在极端条件下也具有相同的稳定性Pfizer Internal UsePfizer Global Research and Development12稳定性的监管指南n国际协调大会 (ICH) Q1A: 新原料药和新制剂的稳定性检测 Q1B: 新原料药和新制剂的光稳定性检测 Q1C: 新剂型的稳定性检测 Q1D: 括号法和矩阵设计 Q1E: 评估稳定性数据 在欧盟， 美国， 日本之后， 许多国家包括加拿大， 澳大 利亚和瑞士都原则上遵循这些指南Pfizer Internal UsePfizer Glo
9、bal Research and Development13其他稳定性全球指南n世界卫生组织 (2009) 与ICH指南有很多类似之处 适用于商业产品 WHO 技术报告No. 953附件2 中不包括变化 (技术报告943包括: “药物制备的规格” 附件6 “已获批准的产品资料变化指南”)n东南亚国家联盟(ASEAN) 2004: 颁布了指南，因为ICH/WHO指南中的条件不足以涵盖大 部分东南亚联盟中各国的气候条件. 只包括了制剂Pfizer Internal UsePfizer Global Research and Development14其他稳定性全球指南n巴西: 2005年颁布指南n
10、中美洲国家: 就要出版 (2010) 危地马拉, 萨尔瓦多, 洪都拉斯, 尼加拉瓜 和哥斯达维加 与 ICH/WHO 指南的不同之处是 第四区存贮温度更高 (45 50 C) 不允许替代性方法 最多2 年临时货架期 n中国: 中国药典于2005年颁布。 2010年7月新版将生效 检测条件符合ICH QA1 (R2) 中对处于气候二区国家的规定Pfizer Internal UsePfizer Global Research and Development稳定性预期以支持上市后的变化(美国/欧洲)n支持上市后变化的稳定性数量取决于产品知识， 对流程 的了解和变化的显著程度 如原料药的制造流程发生
11、变化 稳定原料药（API）: 1 批/3 个月长期和加快 不稳定原料药（ API）: 3 批/6 个月长期和加快 制剂成分的变化 常规制剂/稳定原料药 : 2 批/6 个月长期和加速 关键制剂/不稳定原料药: 3 批/6 个月长期和加速 包装的变化等同于或超过保护性包装可能只需要作出提供 稳定性的承诺。 在某些情况下， 预期是3个月的稳定性 Pfizer Internal UsePfizer Global Research and Development16稳定性设计n注册稳定性的标准设计: 最少3批 储存于按照四个区划分的特定条件下 在特定时间， 如0,3,6,9,12,18,24,36 个
12、月,挑选若干计量单位进 行分析检测 简化设计的方案 (ICHQ1D) 括号法和矩阵法n允许灵活性以覆盖多种实际情况n在有科学依据的情况下可使用替代性的方法Pfizer Internal UsePfizer Global Research and Development17稳定性设计n括号法在所有的时间点只检测 的设计因素的极端样品(如， 效力， 容器规格) 设计假设中间部分的样品稳定性不比两端的差优势-简化检测风险-如果两端稳定性不同， 则用最糟情况确定中间部分的 货架期.T: 检测样品Pfizer Internal UsePfizer Global Research and Developm
13、ent18稳定性设计n矩阵法检测所有因素组合的分样品优势 允许估计各因素(如效力， 容器规模) 的效果但 是简化了检测次数风险 结果可能是更短的货架期 可能不能确定相互作用或不能得到统计学的支 持 (如，如果各因素的降解率不同的话)T: 检测样品Pfizer Internal UsePfizer Global Research and Development19稳稳定性设计设计n哪些因素可用矩阵法？ 效力 如相同 / 非常相近的配方 容器规模 批次生产流程和设备 相同 不同的包装类型 (如瓶 / 透明罩板包装) 可能n如这些因素中任一因素降解率不同就有风险.n减小风险 在时间点上矩阵n在某些情
14、况下， 建议进行矩阵法或括号法设计之前先 寻求监管层的同意Pfizer Internal UsePfizer Global Research and Development20稳定性设计n全面检测n对于所给定的药物对所有批次在全时间点上进行检测批次0369121824361XXXXXXXX2XXXXXXXX3XXXXXXXXPfizer Internal UsePfizer Global Research and Development21稳定性设计n2/3 矩阵n所有组合的分样品在所有时间点上检测.n在 0, 12, 36 进行全面检测(只有 21% 简化)批次0369121824361XX
15、XXXX2XXXXXX3XXXXXXXPfizer Internal UsePfizer Global Research and Development22稳定性设计n1/3 矩阵n所有组合的分样品在每个时间点检测.n在0, 12, 36进行全面检测 - (42% 简化)批次0369121824361XXXXX2XXXXX3XXXXPfizer Internal UsePfizer Global Research and Development23其他基于科学的检测方案n在掌握大量流程知识并对流程了解的情况下， 稳定性的科学 和监管目标也可通过替代性检测方案实现。 这可以通过与监 管者在药品开发， 注册或上市后通过协商实现。协商稳定性方案一般限于ICH国家或ICH观察员国家n对于稳定的原料药:年度稳定性批次的第一次分析点可以是一年(不在3, 6, 或9 个月检测)n对于非常了解的产品:稳定性测试应包括那些与稳定性相关的属性 如果含水量从没变过， 而且也不影响稳定性，那么还测试含水量么 ？Pfizer Internal UsePfizer Global Research and Development24产品线扩展的稳定性研究n产品线扩展: 现有原料药的新剂型 如果原料药已经获得上市批准， 不需原料药额外的稳定性 数据 ICH Q1C (新剂型的稳
