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1、 中国医科大学高等职业技术学院闻 涛(Hepatic insuffciency )第十三章 肝功能不全学习目标1记住肝功能不全、肝性脑病的概念 2说出肝功能不全、肝性脑病的发生 机制 3简述肝脏疾病的常见病因。 4列出肝性脑病的诱发因素。 5描述肝肾综合征的发病机制。各种致肝损伤因素使肝细胞发生 严重损害，机体往往会出现黄疸、出 血、继发性感染、肾功能障碍、肝性 脑病等一系列临床综合征，称之为肝 功能不全（hepatic insuffciency）。 第一节 肝功能不全的病因及 发生机制1生物性因素 2理化性因素 3遗传性因素 4营养性因素 一、肝脏疾病的常见病因在临床上根据病情可分为 ：急性
2、肝功能不全 慢性肝功能不全 二、肝功能不全的分类起病急骤，发展迅速，发病数小时 后出现黄疸，很快进入昏迷状态， 有明显的出血倾向并常伴发肾衰竭 。病毒及药物等所致的急性重症肝 炎是急性肝功能不全的代表病。 急性肝功能不全病程较长，进展缓慢。临床上常因 上消化道出血、感染、碱中毒、服 用镇静剂等诱因的作用使病情突然 恶化，进而发生昏迷。慢性肝功能 不全多见于各种类型肝硬化的失代 偿期和部分肝癌的晚期。 慢性肝功能不全（二）胆汁分泌和排泄障碍（黄疸） （三）凝血功能障碍（出血与出血倾向 ） （四）免疫功能障碍 （六）解毒功能障碍(肝性脑病) （五）肝性腹水 （一）代谢障碍（七）肝性肾衰竭（肝肾综合
3、征 ） 三、肝功能不全时机体的 功能和代谢变化1、肝糖原储备明显减少2、肝细胞内质网葡萄糖-6-磷酸酶活性降低3、高胰岛素血症低血糖（一）糖代谢障碍(二) 蛋白质代谢障碍肝是人体合成和分解蛋白 质的主要器官。近31种血浆蛋 白在肝细胞合成，特别是白蛋 白，每天合成约12g，占肝合成 蛋白总量的25% 低白蛋白血症 (hypoalbuminemia )肝细胞的大量死亡和代谢障碍 白蛋白合成低蛋白血症血浆胶体渗透压水肿 低钾血症 ：（三）电解质代谢紊乱低钠血症：水潴留是形成稀释性低钠血症的重要 原因 ，可能与肝病时有效循环血量减少引起抗利尿 激素分泌增加以及抗利尿激素灭活障碍有关。 肝损伤醛固酮的
4、灭活腹水 有效循环血量醛固酮钾排出 低钠血症细胞外液渗透压 细胞水肿 胆汁分泌和排泄障碍（黄疸）血红素 吞噬细胞吞噬 非酯性胆红素 白蛋白 肝细胞 Y蛋白 内质网 酯型胆红素 Y蛋白 毛细胆管侧胞膜 载体 毛细胆管 遗传、肝炎病毒、药物及毒物等原因使肝细胞对胆红 素的摄取、运载、酯化和排泄等任一环节功能障碍时，均可产生高胆红素血症，临床表现为黄疸。 凝血功能障碍严重肝病时，患者有牙龈出血， 粘膜、浆膜出血及皮下淤斑。主要由于肝合成凝血酶原、凝血因 子和纤维蛋白原减少，以及脾肿大、脾 功能亢进，血小板破坏过多所致。免疫功能障碍（1）细菌感染与菌血症（2）肠源性内毒素血症 (Dysfunction
5、 of immunity)细菌感染与菌血症 Kupffer细胞是存在于肝窦内的巨噬细胞, 有很强的吞噬能力，能吞噬血中的异物、病毒 、细菌及其毒素。这种吞噬能力在补体和纤维 连接蛋白的协助下会变得更加强大。在严重肝病时，出现补体严重不足和血浆 纤维连接蛋白的严重减少，Kupffer细胞吞噬 功能严重受损，故并发感染率很高。肝病并发感染常见于菌血症、细菌性心内 膜炎和尿道感染等。 肠源性内毒素血症 由于大量侧枝循环的建立，可使来自肠道的 内毒素绕过肝脏，不能被Kupffer细胞清除， 直接进入体循环。 严重肝病时，一方面由于肠壁水肿，使漏入 腹腔内毒素增多；另一方面，肠粘膜屏障功能 障碍，也使内
6、毒素吸收入血增多。 严重肝病时，肝内淤滞的胆汁酸、胆红素等 均可使Kupffer细胞的功能抑制，对内毒素等 清除减少，而产生肠源性内毒素血症。肝性腹水 由于门静脉压升高所致肠及肠系膜等处淤血 水肿，使毛细血管内流体静压升高和通透性升 高。因小叶中央静脉和小叶下静脉受压，肝窦内 压上升，血浆自窦壁漏出，部分经肝被膜漏入 腹腔。肝细胞合成白蛋白功能降低，导致低蛋白血 症，使血浆胶体渗透压降低。肝灭活作用降低，血中醛固酮、抗利尿激素 水平升高，引起水钠潴留。 (Hepatic encephalopathy)第二节 肝性脑病肝性脑病严重肝病时，从肠道吸收的蛋 白质代谢终末产物（如氨、胺类、 -氨基丁酸
7、等）不能被生物转化而蓄 积于体内引起中枢神经系统发生严 重功能障碍，患者表现出神经精神 综合征，称肝性脑病。 一、病因(一)病因(Etiology)晚期肝硬化（最常见 ） 急性重型病毒性肝炎严重急性肝中毒晚期肝癌以及门-体循环分流术后的病人(二)分期一期有轻微的性格和行为改变二期以精神错乱、睡眠障碍和行为失 常为主经常出现扑击样震颤等三期表现为谵妄、狂躁和嗜睡四期则意识完全丧失呈昏迷状态，临床 上称为肝昏迷。 轻轻 微微 性性 格格 、 行行 为为 改改 变变睡睡 眠眠 障障 碍碍 、 行行 为为 失失 常常扑翼样震颤扑翼样震颤昏昏 睡睡 、 精精 神神 错错 乱乱肝性昏迷二、发病机制 (Me
8、chanism)肝性脑病的发病机制尚未完全阐明，大量病理形 态学资料表明，中枢神经系统的形态学变化并不明显 。一般认为，主要是由于脑组织的功能和代谢障碍所 引起。其发生机制主要涉及以下几个方面因素 ： 氨中毒学说 假性神经递质学说 血浆氨基酸失衡学说 -氨基丁酸学说 其他毒物在肝性脑病发病中的作用 (Theory of ammonia intoxication) (一) 氨中毒学说2.氨对脑组织的毒性作用 (intoxication effect of ammonia on brain tissue)1. 血氨水平升高的原因 (causes of blood ammonia increasin
9、g)如果合并上消化道出血，血液的蛋白成分 在肠道细菌的作用下，可产生较多的氨合并肾功能障碍时，尿素排出减少，可使 弥散入肠道的尿素增加，这些均使肠道产氨增 加 氨生成过多肝功能障碍 门脉血流受阻 肠粘膜淤血水肿 吸收功能肠道细菌氨基酸氧化酶尿 素酶氨 肝性脑病患者昏迷前，可出现明显的躁 动不安、震颤等肌肉活动增强的症状，肌肉中 的腺苷酸分解代谢增强，可使肌肉产氨增多。 正常时，肾脏也可产生少量氨，如果尿pH 偏低，进入管腔的NH3与H+结合成NH4+而被排 出。如果患者由于通气过度，造成呼吸性碱中 毒或应用了碳酸酐酶抑制剂利尿，则由于肾小 管腔中H+减少，生成NH4+减少，而NH3弥散入 血增
10、加。也可使血氨增高。 其他：肠道pH对氨的吸收也有类似的作用 。当结肠内环境pH值降至5.0时，不但 不再从肠腔吸收氨，反而可向肠道内排 氨，此情况称为酸透析。临床上常应用肠道不易吸收的乳果 糖等，使其在肠腔中被细菌分解成乳酸 、醋酸，降低肠腔pH值，减少氨的吸收 ，而达到降低血氨的作用。肠道pH氨清除不足 肝功能障碍时，因ATP生成不足及肝 内酶系统尤其是精氨酸酶活性下降，致使 鸟氨酸循环障碍，尿素合成减少，导致血 氨增高。其次，肝硬化时通常存在门腔静脉间 的侧枝循环或者门腔静脉吻合术后形成门 腔分流，来自肠道的氨绕过肝脏，进入体 循环引起血氨升高。 肝脏合成尿素的鸟氨酸循环 (intoxi
11、cation effect of ammonia on brain tissue) 2.氨对脑组织的毒性作用干扰脑细胞能量代谢 影响脑内神经递质 氨对神经细胞膜的抑制作用 干扰脑细胞能量代谢 氨可以抑制丙酮酸脱羧酶的活性，使乙 酰CoA生成减少，从而影响三羧酸循环的 正常进行；与三羧酸循环的中间代谢产物 -酮戊二酸结合，生成谷氨酸，同时又使还 原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADH）转 变为NAD+，因而消耗了大量-酮戊二酸和 NADH，造成ATP产生不足；氨与谷氨酸 结合生成谷氨酰胺的过程中又消耗了大量 的ATP。 影响脑内神经递质 脑氨增多可导致脑内兴奋性神经递质（谷氨酸、乙 酰胆碱）减少，而
12、抑制性神经递质（谷氨酰胺、-氨基 丁酸）增多。 机制 ：氨和谷氨酸结合形成谷氨酰胺，消耗了兴奋 性递质谷氨酸，生成了抑制性递质谷氨酰胺；氨 抑制了丙酮酸的氧化脱羧，乙酰胆碱生成不足； 肝性脑病初期，氨消耗了谷氨酸，经谷氨酸脱羧 酶作用形成的-氨基丁酸减少，晚期，高浓度氨 抑制-氨基丁酸转氨酶活性，致使-氨基丁酸在 脑组织中蓄积增多。 氨对神经细胞膜的抑制作用 氨可与钾离子竞争通过细胞膜上的钠泵 进入细胞内，造成细胞内的钾离子减少， 细胞缺钾；氨也可抑制神经细胞膜Na+-K+- ATP酶活性，影响细胞内外Na+、K+分布 ，进而影响膜电位和兴奋及传导等功能活 动。 (Theory of fals
13、e neurotransmitter) (二)假性神经递质学说肝功能障碍时，体内产生一种与正常 神经递质结构相似却功能甚微的假性神经 递质（false neurotransmitter,FNT）， 聚集于脑干网状结构的神经突触部位，竞 争性地取代正常神经递质，使神经冲动传 导发生障碍，从而引起脑干功能障碍而导 致昏迷。 （1）假性神经递质的形成 在脑干网状结构的神经细胞内，苯乙 胺和酪胺在-羟化酶的作用下生成苯乙醇 胺和羟苯乙醇胺，这两种物质在化学结构 上与正常神经递质去甲肾上腺素和多 巴胺相似，但其效能只相当于1/10左右， 故称FNT。FNT同样可被神经末稍摄取、 贮存和释放。 假性神经递
14、质CHOHCH2NH2 OH羟苯乙醇胺羟苯乙醇胺 CH2CH2NH2 OHOH多巴胺多巴胺 去甲肾上腺素 CHOHCH2NH2 OHOHCHOHCH2NH2 苯乙醇胺苯乙醇胺 正常及假性神经递质的结构 （2）假性神经递质的致病机制 大脑皮质和脑干网状结构在维持意识方面 起着十分重要的作用。上行激动系统在脑干网 状结构中多次更换神经元，所经过的突触很多 。突触在传递信息时所需的生理性神经递质主 要有去甲肾上腺素和多巴胺。这两种兴奋性神 经递质可被积蓄于网状结构神经突触部位的 FNT取代，使上行激动系统的神经冲动传递发 生障碍，因而大脑皮质不能维持在兴奋状态而 出现昏迷。 (Theory of p
15、lasma amino acid imbalance) (三) 血浆氨基酸失衡学说肝性脑病患者或门-体分流术后的动物 ，常可见血浆氨基酸的失平衡。苯丙氨酸 、酪氨酸等芳香族氨基酸（AAA）和色氨 酸、蛋氨酸、天冬氨酸等升高，而异亮氨 酸、亮氨酸、缬氨酸等支链氨基酸（ BCAA）减少，血浆BCAA/AAA比值从正 常的34降至1以下。（1）血浆氨基酸失衡的原因 肝功能严重障碍时，胰岛素和胰高血 糖素的灭活减弱，两者浓度均升高，而以 胰高血糖素的增多更显著，组织的蛋白分 解作用增强，大量AAA由肝和肌肉释放入 血。AAA主要在肝脏降解，肝功能严重障 碍，使得AAA的降解能力降低；同时肝脏 的糖异生
16、作用减弱，AAA转为糖的能力降 低。最终导致血中AAA含量增高。 （2）血浆氨基酸失衡的后果 苯丙氨酸、酪氨酸在脑内经脱羧酶和- 羟化酶的作用下，分别生成苯乙醇胺和羟 苯乙醇胺，造成脑内假性神经递质明显增 多。进入脑内的色氨酸在羟化酶和脱羧酶 的作用下，生成大量的5-羟色胺（5-HT） 。5-HT是中枢神经系统中重要的抑制性神 经递质 ，能抑制酪氨酸转变为多巴胺；同 时5-HT也可作为假性神经递质被肾上腺素 能神经元摄取、储存、释放，干扰脑细胞 的功能。由此可见： 血浆氨基酸失衡的后果是FNT 生成增多而正常神经递质合成减少 ，使神经冲动传导发生障碍。 (-amino butyric acid ，GABA) (四) - 氨基丁
