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1、罗氏骨标志物临床应用介绍Roche Bone markers Introduction刘磊 18911820080骨标志物的临床意义骨标志物临床意义P1NP110元 医保(A 类19家) 用于体外定量检测人体血清或血浆中的总P1NP。该检测适 用于绝经后女性骨质疏松症患者和Pagets骨病患者的疗效评估。 -CTX110元 医保(A 类19家) 用于体外定量检测人体血清或血浆中的I型胶原降解产物。该检测适用于绝经期后妇女和骨量减少个体抗骨重吸收治 疗（如二磷酸盐类和激素替代治疗）的疗效评估。 Vit D60元医保用于定量测定人血清或血浆中总25羟基维生素D的含量,有 助于评估维生素D缺乏症。P
2、TH140元医保该免疫测定法适用于人血清和血浆中完整的甲状旁腺激素 的体外定量检测，主要用于高钙血症和低钙血症的鉴别诊 断。 N-MID110元医保用于体外定量检测人体血清或血浆中的N-MID Osteocalcin。该检测适用于抗骨重吸收治疗（如骨质疏松症和高钙血症） 的疗效评估骨质疏松症 定义l 骨质疏松症定义因骨量低下微结构破坏骨脆性增加易发生骨折全身性骨病l 临床表现：疼痛、脊柱变形、骨折骨质疏松正常骨骨质疏松症 骨丢失表现0102030405001020304050607080骨量年龄最大骨密度更年期老年青春期发育期退化期更年期之前很早女性 的骨量已经比男性要 低 通常 男性的最大骨
3、 密度要比女性高30- 50%一般女性只需丢失男 性骨量的一半就可形 成骨质疏松。而女性 的骨丢失率也较男性 为高 男性 女性骨质疏松症 骨量的年龄变化曲线骨质疏松症分类 原发性骨质疏松症I 型：女性绝经后骨质疏松症型：老年退化性骨质疏松症 继发性骨质疏松症内分泌的疾患：如甲状腺、甲状旁腺疾病、糖尿病；类风湿性关 节炎、肾病、肿瘤病变、胃肠道功能紊乱等；药物如肝素、免疫抑制剂、糖皮质激素长期应用；骨质疏松症 骨折的发病率1. 1996年美国每年估计（所有年龄） 3. 1996年美国每年估计（29岁女性 ）3. 1996年美国每年估计（30岁女性 ） 4.1996年美国估计（新病例，所有年龄的女
4、性）51015200 骨质疏松性骨折1心脏病发作2中风3乳腺癌4年发病人数（10万）【细胞基础】 【基本过程】 【表现形式】破骨细胞 去除旧骨(破骨/骨吸收) 骨的塑建成骨细胞 生成新骨(成骨/骨形成) 骨的重塑骨质疏松症 骨转换过程骨质疏松症 骨转换过程静息逆转激活Baron, R. General Principles of Bone Biology. Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism. American Society for Bone and Mineral Researc
5、h, Washington DC, 2003: 18骨形成骨吸收骨吸收 骨形成 骨丢失骨质疏松症 骨重建异常骨代谢指标 概念在骨重塑的不同阶段由成骨细胞和破骨细胞产生、释放的蛋白质或基质降解产物- 骨代谢生化指标：钙、磷、骨碱性磷酸酶- 骨转换标志物：骨形成标志物（1型原胶原N-端前肽、骨钙素）、骨吸收标志物（血清1型胶原交联C-末端肽）骨形成标志物骨吸收标志物血清碱性磷酸酶（ALP）空腹2小时的尿钙/肌酐比值骨钙素（OC）血清抗酒石酸酸性磷酸酶（TRACP）骨型碱性磷酸酶（BALP）血清1型胶原交联C-末端肽（S-CTX）1型原胶原C-端前肽（PICP）尿吡啶啉（Pyr）1型原胶原N-端前肽
6、（P1NP）尿脱氧吡啶啉（D-Pyr）P1NP 和 S-CTX 为 IOF Clin Chem 1999;45:1858-1860清晨空腹检查; 两次检测尽量在同一时间1.http:/www.abdn.ac.uk/medicine_therapeutics/bone2.Tanko L.B. et al. Oral ibandronate:changes in markers of bone turnover during adequately dosed continuous and weekly therapy and during different suboptimally dosed
7、treatment regimen. Bone 322003; 687-6933.Delmas. P.D. et al,: Effect of monitoring bone turnover markers on persistence with risedronate treatment of postmenopausal osteoporosis. J Chin Endocrinol. Metab. 2007; 92: 1296-1304骨转换标志物P1NP/-CrossLaps与BMD相比可早期反映疗效抗骨吸收治疗： 双膦酸盐治疗后3周 ，sCTX明显降低; 治疗有效者，骨标志 物维持
8、在低水平; 依从性差、停止治疗 ，会导致sCTX快速升 高; 治疗无效者或未接受 治疗者，骨标志物则 停留在基线水平;Tanko et al. (2003) Bone, 32: 687-693. Further references: Okabe et al. (2004). Hanadottir et al. (2004), Somay-Rendu et al. (2003)骨转换标志物 -CrossLaps监测疗效示意骨转换标志物P1NP在治疗中的改变促骨形成治疗： 用Teriparatide ( 特立帕肽，甲状旁 腺激素肽) 治疗的 病人在开始治疗后 3个月总P1NP即显 示150的增加
9、 抗骨吸收治疗： 用双膦酸盐治疗的 病人P1NP下降，骨 形成标志物下降下 降超过40，表明 治疗成功Black. N Engl J Med, 2003, 349: 1207-15诊断骨质疏松开始治疗前 ，检测标志物的基础值 -CrossLaps-抗再吸收治疗 total P1NP-合成代谢治疗3个月后监测骨标志物total P1NP或-CrossLaps抗骨吸收治疗后 -CrossLaps 无明显降低抗骨吸收治疗后 -CrossLaps明显下降（35-55%）促骨形成治疗后 total P1NP无明显 升高促骨形成治疗后 total P1NP明显上升 （40%）维持目前治疗 继续监控 每隔6
10、-12个月一次询问依从性、胃肠道 副作用 必要时调整治疗方案骨转换标志物 IOF：P1NP/-CrossLaps监测OP治疗的推荐流程AP：碱性磷酸酶；BAP：骨特异性碱性磷酸酶；Ca：钙；P：磷酸；P1NP：1 N-末端前肽前胶原来源：Thomas,临床实验室诊断（1998）与 Merlin, 骨质疏松症（1998）N = 正常浓度范围；+ = 浓度增加；(+) = 浓度轻微增加；- = 浓度降低； (-) = 浓度轻微降低；n.d. = 无数据骨转换标志物 鉴别诊断功能骨转换标志物 甲状旁腺素 生物学特性: 甲状旁腺主细胞分泌的84个氨基酸组成的多肽 分子量约为9.5 KD 分泌呈现日夜节
11、律波动(6:00最高，16:00最低) 临床意义: 与降钙素、Vit D协同作用，调节钙、磷水平，升钙降磷 促进小肠粘膜上皮细胞对钙的吸收 促进骨盐沉积和骨的形成我们如何检测PTH？ 放射免疫测定（RIA）第1代RIA（改编自 Henrich 2006）循环中的PTH7 10 15 34 37 41PTH (1-84)PTH (7-84) 片段C末端片段中分子片段结构抗原表位 13484 氨基末端 （N）羧基末端 （C）14121824324953 6069738426我们如何检测PTH？ 免疫测定（IMA）完整 PTH第2代IMA（改编自 Henrich 2006）循环中的PTH7 10 1
12、5 34 37 41PTH (1-84)PTH (7-84) 片段C末端片段中分子片段结构抗原表位 13484 氨基末端（N）羧基末端（C）14121824324953 6069738426我们如何检测PTH？ 免疫测定全部 PTH 第3代 IMA（改编自 Henrich 2006）结构抗原表位 13484 氨基末端 （N）羧基末端 （C）14121824324953 6069738426循环中的PTH7 10 15 34 37 41PTH (1-84)PTH (7-84) 片段C末端片段中分子片段生物学全段甲状旁腺素（PTH1-84） PTH与PTH（1-84）临床应用骨骼 肾脏 小肠PTH
13、：治疗骨质疏松甲状旁腺功能亢进腺瘤切除术术后监测PTH（1-84）：在CKD患者中，PTH(1-84)水平可用于：评估慢性肾衰病人肾损程度评估透析病人继发性甲状旁腺机能亢进严重程度ROD肾性骨营养不良患者治疗指导生物学全段甲状旁腺素（PTH1-84）CKD非常必要的临床监控指标骨转换标志物3代PTH 测定比较第1代第2代第3代最常见标识C-PTH 中-PTH完整PTH完整PTH Ca-PTH（钙 PTH） 生物完整PTH方法学竞争法（多为RIA）免疫测定法 （“夹心”测定）免疫测定法 （“夹心”测定） PTH (1-84)是是是 PTH (7-84)是是（有交叉反应性）否 C终端片段是否否氨基
14、 (N) PTH是否：近端抗原表位（13-24） 是：远端抗原表位（26-32）是可进行Elecsys 测定Elecsys PTH 完整Elecsys PTH (1-84)（改编自 Souberbielle 2010）骨转化标志物 骨钙素（Osteocalcin）骨钙素是一种分子量约为5800D的骨特异性蛋白，是骨骼中除胶原蛋白外最常见的蛋白 在骨合成中，成骨细胞产生骨钙素，此过程依赖于VitaminK，同时 VitaminD3有促进产生骨钙素的作用。 成骨细胞骨钙素产生后一部分吸收进入骨基质，另一部分释放进入外周血。 维持正常骨矿化、抑制异常羟基磷灰石结晶形成、抑制软骨的矿化 速率。1491
15、143 4449192043C-terminal完整分子N-terminal中分子片段 MIG fragment1/31/31/3AA骨转化标志物 骨钙素N-MID片段稳定性好，灵敏度高 血清中约1/3为完整骨钙素，1/3为骨钙素N端中分子片段，1/3为氨 基酸短肽；血标本放在室温1时，骨钙素大量降解，检测完整分子数值降低。骨转化标志物 骨钙素临床意义 了解成骨细胞，特别是新生成的成骨细胞的活动及状态。骨 钙素值随年龄的变化及骨更新率的变化而不同。骨更新率越 快，骨钙素值越高，反之降低。 在原发性骨质疏松中，绝经后骨质疏松症是高转换型的，所 以骨钙素明显升高；老年性骨质疏松症是低转换型的，因而
16、 骨钙素升高不明显。故可根据骨钙素的变化情况鉴别骨质疏 松是高转换型的还是低转换型的； 甲状旁腺功能亢进性骨质疏松症中骨钙素升高明显。骨转化标志物 维生素D维生素D功能: 维持体内钙的平衡 增加小肠对钙的吸收 骨的矿化作用 免疫系统的调节作用 抑制细胞分裂 促进细胞分化骨转化标志物 维生素D生物骨骼功能32维持正常血液钙与磷的浓 度 增加小肠钙吸收 支持类骨质与其他维生素 、激素与矿物质的矿化 维生素 D 的浓度受 PTH 密切调节，PTH 可刺激肾 小管对钙离子重吸收，并 促进肾脏生成维生素 D 1,25-(OH)2 对于强壮骨骼的形成与维 持非常重要骨转化标志物 维生素 D 缺乏骨骼佝偻病、软骨病 骨质疏松、继发性甲状旁腺功能亢进症
