卵巢功能衰退残存卵泡功能复苏疗法

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1、卵巢功能衰退残存卵泡 功能复苏疗苏疗 法朱铭伟 复旦大学附属妇产 科医院2011-09-18 上海不育患者的年龄结构的变化目前认为卵巢早衰是一种多病因所致的卵巢 功能提前衰竭不再是不可逆的病理过程, 而是卵巢的残存卵 泡可能复苏排卵Alzubaidi Nahrain H , Chapin Heather L, Vander hoof Veien H, et al. Meeting the needs of young women with secondary amenorrhea and spontaneous premature ovarian failure。Obstet Gynecol,

2、 2002,99 (5):720- 725.目前对卵巢早衰的理解目前对对卵泡衰老的认识认识 生殖细胞-卵子衰老 体细胞-颗粒细胞的衰老（环境） 主要由于内环境老化, 导致卵子质量下降 （并非卵母细胞老化） 颗粒细胞生理功能可反映卵巢的衰老程度Alzubaidi Nahrain H , Chapin Heather L, Vander hoof Veien H, et al. Meeting the needs of young women with secondary amenorrhea and spontaneous premature ovarian failure。Obstet Gyn

3、ecol, 2002,99 (5):720- 725.卵巢功能衰退的病理生理（1）后天因素先天因 素卵泡衰老、生殖功 能减退卵泡闭锁闭锁 速率取决于剩余卵泡池的大小 剩余卵泡池在达到临临界值时值时 卵泡闭锁闭锁 速率显显著加快. 卵泡质质量同步降低 Faddy MJ, Gosden RG, Gougeon A, Richardson SJ, Nelson JF (1992): Accelerated disappearance of ovarian follicles in midlife;implications for forecasting Menopause. Hum Reprod 7

4、, 1342-1346卵巢功能减退的病理生理（2） 卵泡对FSH的敏感性下降 FSH升高对卵泡颗粒细胞FSHR降调 卵泡发育 闭锁 卵泡沉睡 功能抑制 残留卵泡释放相关抗原 自身免疫反 应加剧治疗卵巢功能衰退的现状仅有5%-10%的机会自然妊娠，80%的妊娠获得了健康的新生儿 。缺乏对卵巢的衰老机制精准的描述和确认其程度方法卵巢储备主要预示绝经年龄和剩余生育年龄，预测即刻生育能 力（卵母细胞质量检测）方法缺乏难以对存在高危因素而无症状年轻妇女进行定期卵巢功能监测制定卵巢早衰治疗策略的特点 停经3年内至少有1/3妇女卵巢内存在卵泡（约残 存1000-2000个卵母细胞） 残存卵泡对升高的内源性促

5、性腺激素不敏感 约25 %患者可能在雌激素替代治疗1-5 年内使衰 退卵巢内残留的部分卵泡功能恢复、自行恢复卵 泡生长 约有58的患者在雌激素替代治疗期间或之后 发生妊娠； 卵巢功能短暂或间断恢复具有不可预测性基本治疗疗原则则 降低体内过高的促性腺激素（FSH） 激素替代（雌孕激素、DHEA） 早诊、早治，及时、有效、长期坚持治疗 启用卵巢保护措施同时对因治疗性激素治疗疗卵巢功能减退机理EP、OC（ EE）FSH 、解除FSH受体 的下调调、抗原减少E2 抗体减少、 卵泡对对FSH 敏感性恢复FSH受体合成停药 FSH反弹性 残存卵泡开始发发育恢复排卵适量补充E2 激素替代治疗疗的作用 可使F

6、SH及LH值明显下降；有助于衰退卵巢内残 留卵泡的FSH受体的功能复苏,恢复自然排卵。 预防子宫萎缩，使肌层变厚,血供增加,子宫内膜 增生,为受精卵着床作准备。雌孕激素序贯疗法 倍美力 0.6251.25mg qd 黄体酮、地屈孕酮 补佳乐 24mg qd 黄体酮、地屈孕酮 芬吗通（2/10）1# pv qd and/or EV 2mg bid po口服避孕药疗法种类：各种避孕药均可，常用妈富隆、达英-35疗程：36个月，使FSH下降到10 Iu/ml激素替代疗疗法的疗疗程 至少HRT治疗34月后（窦前卵泡发育到成 熟卵泡至少为85天） FSH下降至一定程度（12-20 mIU/ml）,并 持

7、续至少5周才考虑促排卵治疗。 治疗中，促排卵治疗前3周期加用生长激素 （4IU,q3d）可以提高卵泡的质量。促排卵方案 一切促排卵治疗均需在雌激素替代治疗的基础上进行 GnRHa抑制内源性FSH 降至绝经前水平,同时加用外 源性雌激素（雌二醇 2-4mg/d）促使卵泡生长同步化 。 停药后反跳的内源性FSH刺激卵泡发育而排卵 或用雌激素和/或GnRHa治疗后肌注HMG诱导排卵。 联合治疗12周后肌注HMG促排卵治疗（300-600 IU/d ）,至少10天以上。 可以按常规用HCG冲击排卵克罗米芬可使内源性FSH 进一步升高,促进卵巢功能衰退,不适合 用其促排卵治疗 http:/en.wiki

8、pedia.org/wiki/Poor_ovarian_reserve#Treatment免疫抑制剂的应用 积极治疗原发病。 对自身免疫抗体阳性者，予皮质激素治疗；抗心磷脂抗 体阳性者, 可用阿司匹林 方法：在周期序贯疗法或口服避孕药3-6周期的基础上 ，强的松（100mg/d，二周）和大剂量HMG促排卵。 疗效优于不明原因的卵巢早衰者。若3个周期失败则以 后妊娠的机会明显减少。 由于有明显的副作用， 目前并不提倡广泛应用免疫抑 制剂治疗。DHEA治疗卵巢功能减退机理 增强卵泡对促性腺激素的敏感性 明显增加 卵泡的IGF-1 水平 使妇女随年龄而下降的DHEA水平得到代偿 免疫调节 作用Gle

9、icher and Barad Reproductive Biology and Endocrinology 2011, 9:67DHEA治疗卵巢功能衰退 提高卵子/胚胎数量与质量 提高自然妊娠率 提高IVF妊娠率 减少流产率 增加累计妊娠率Mamas, Leonidas; Mamas, Eudoxia. Dehydroepiandrosterone supplementation in assisted reproduction: rationale and results. Current Opinion in Obstetrics 9: 67. DHEA 降低流产率DHEA治疗方案 25

10、mg 3次/日 口服 可持续使用10-12月 副作用：无明显副作用（检测肝肾功能）预后评估闭经短（闭经1 年以内的治疗后排卵恢复率 为42.9% ,闭经1年以上的治疗后排卵恢复率 为9.1%） 经雌激素替代治疗有卵泡发育的迹象 超声提示患者卵巢中有卵泡活动 出现卵巢早衰典型前补充雌激素治疗者赠赠卵人工受精与胚胎移植 赠卵IVF-ET的临床妊娠率达54.2 % 卵巢冷冻移植(OTCP) 代价高,且难以找到捐赠者 许多有关伦理和法律等方面的争论维维持妊娠 一旦妊娠后必须使用雌孕激素维持妊娠 剂量和疗程个体化（戊酸雌二醇2-4 mg/ 天，天 然孕酮 40-80 mg/ 天或地屈孕酮40mg/d）

11、孕7-9 周或超声见胎心搏动可开始减量 孕10-12 周停药病例分享1 钱 37岁 婚后 12年不育 月经:2-3日/23-25日. 婚前流产3 次，其中两次双孕囊.IVF6次失败，超排每次获卵 5-3枚，最后一次FSH 300IU qd 24日，获卵2枚 精液常规、HSG无异常发现，BBT均50%周期无排卵 FSF:23;LH:2.3 AMH(澳洲);0.8ng/ml;E2 2:238 B-us（13d）: EN:35mm ROV 16149mm;LOV 18228mm 双卵巢见3-5mm小卵泡治疗过程达英-353周期 FSH:8.3，LH:1.2 E2:58 B-us：同前促排卵后： HM

12、G 150IU qd + GH 4U qd 18日 B-us：EN 12mm LOV 484238mm LF 151719mm2枚 多个较小 ROV 544828mm RF 191918mm1枚 多个略小促排卵过程及结果 HMG 6000IU 当日性生活 BBT上升18日，尿HCG + 停经42日，B-us：见小胚囊 2枚 予达芙通10mg Bid 保胎至3月后转产 科 孕中晚期出现子痫前期，治疗后近足 月剖宫产，娩出男、女婴各一个病例分享2 田 25岁 闭经，婚后6月要求生育 12岁初潮，月经稀发至18岁出现闭经，中医治疗2 年仍闭经。因未婚，长期间断不规范替代治疗 既往史：8岁患腮腺炎伴高

13、热，类风湿关节炎，曾 经使用雷公藤。 家族史：无异常体检 体检：第二性征发育差 妇科检查：幼稚子宫，余无异常 超声：子宫小，双侧卵巢未探及 实验室检查：染色体 46，XX； FSH:168 LH:57 E2:4 诊治过程-降低促性腺激素 妈富隆3周期 随访：FSH 23 LH 2.7 E2 37.8超声：子宫正常，偏小ROV 隐约可见LOV 1297mm 无卵泡 补佳乐 2mg Bid28日 +达芙通 10mg10日 共6月 FSH:12 LH:0.8 E2:58 DHEA 25mg Tid po 超声：子宫常大，EN:5mm 双侧卵巢偏小，见小卵泡 治疗过程-排卵前准备 芬吗通(2/10）1

14、# pv qd3月 DHEA 25mg Tid po FSH:8.2 LH：2.1 E2:518 本院超声：子宫：455234mm EN:8mm LOV:252118mm 见6mm小卵泡 卵巢内侧见12mm滤 泡一枚 ROV:262416mm 见多个小卵泡促排卵补佳乐 1mg bid 28日+达芙通 10mg10日生长因子（安苏萌）4U qd + HMG 300U21日超声检测：第2周期见优势卵泡，第3周期见成 熟卵泡，HCG 10000U st结果 BBT持续上升后18日尿HCG（+），24日超声见胚芽及活 动血流 继续用雌孕激素支持至孕14周减量 足月分娩一健康女婴 产后半年，停止哺乳。月经稀发8月后停经4月复诊 尿HCG(+),宫内见双胚囊（回当地治疗，分娩） 目前用克龄蒙替代治疗中医师对患者治疗正确与否决定患者的终身幸福总有一天 梦想成真