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1、关于乳腺癌内分泌治疗的几个问题1内 容激素受体阳性乳腺癌的定义及特点内分泌治疗的方式和药物分类绝经的定义早期乳腺癌辅助内分泌治疗指南和循证医学证据转移性乳腺癌内分泌治疗指南和循证医学证据乳腺癌内分泌治疗进展2激素受体阳性乳腺癌的定义ER（） PR（） ER（） PR（） ER（） PR（）2010年ASCO/CAP乳腺癌激素受体IHC检测指南1、至少1%的肿瘤细胞核被免疫组化测定为阳性时，ER和PR应被认为阳性。2、大规模研究表明，HR水平在肿瘤细胞低水平表达（1%）时即与临床疗效显著相关。3流行病学-中国比例略低100% 乳腺癌患者绝经前 60%绝经后 40%ER 50%ER+ 50%ER
2、40%ER+ 60%晚期: 19% 早期: 81%l 流行病学调查发现，中国妇女发病的高峰年龄较美国提前10年，为4049岁，3039岁年龄组乳腺癌所占比例超过20王怡、徐光炜，乳腺癌的二级预防。中国慢性病预防与控制。1994；2（2）：84864病理特征 起源于乳腺导管上皮（luminal cells） 细胞分化好，肿瘤分级低，预后好临床特征-发病年龄大、预后好 高峰年龄-71岁 预后好，肿瘤相关死亡风险低JNCI 2006;98:948-9516临床特征-术后出现远处转移晚 术后无病生存期长 内脏转移发生晚，骨转移相对较多7内 容激素受体阳性乳腺癌的定义及特点内分泌治疗的方式和药物分类绝经
3、的定义早期乳腺癌辅助内分泌治疗指南和循证医学证据转移性乳腺癌内分泌治疗指南和循证医学证据乳腺癌内分泌治疗进展8乳腺癌内分泌治疗方式目的：降低或消除体内雌激素水平，抑制乳腺癌细胞的生长繁殖原理：内分泌治疗可以抑制激素依赖细胞，使肿瘤消退 治疗手段： 手术治疗 放射去势 内分泌药物治疗不可逆可逆的9不可逆内分泌治疗药物的分类 抗雌激素药物：三苯氧胺、托瑞米芬 芳香化酶抑制剂：来曲唑、阿那曲唑、依西美坦 促性腺激素释放激素类似物：亮丙瑞林、戈舍瑞林 雌激素受体下调剂：氟维司群 孕激素类：甲羟孕酮、甲地孕酮10内分泌治疗药物的分类11ACTH内 容激素受体阳性乳腺癌的定义及特点内分泌治疗的方式和药物分
4、类绝经的定义早期乳腺癌辅助内分泌治疗指南和循证医学证据转移性乳腺癌内分泌治疗指南和循证医学证据乳腺癌内分泌治疗进展12绝经的定义（NCCN） 绝经通常是生理性月经永久性终止，或是乳腺癌治疗引 起的卵巢合成雌激素的功能永久性丧失。绝经标准如下：双侧卵巢切除术后；年龄60岁；年龄60岁，且在没有化疗和服用三苯氧胺、托瑞米芬 和卵巢功能抑制治疗的情况下停经1年以上，同时血FSH（卵 泡刺激素）及雌二醇水平符合绝经后的范围；而正在服用三 苯氧胺、托瑞米芬，年龄60岁的停经患者，必须连续检测血FSH及雌二醇水平符合绝经后的范围。 13出版年代198019902011组织者全国协作组全国协作组“十五”攻关
5、组绝经年龄（岁）49.549.03.748.73.51数据年份1978.11-1980.21988.10-1989.22005.9-11年龄段9周岁以上女性4060岁4160岁调查人群数13.14 万6174人3343人代表地区全国29个省市10个代表省市全国8省市出版中华妇产科杂志, 1980,15(4):219-233江苏医药， 1990,16:242-245中国妇幼保健, 2011,26(8):1191-3全国性妇妇女绝经绝经 年龄龄的调查结调查结 果对对比我国妇妇女自然绝经绝经 的判定 60岁（没有异议） 55岁且闭经至少12个月（基本可行） 50岁、闭经超过12个月，测定雌二醇(E2
6、)、 促卵泡激素(FSH)水平绝经后水平更可信。 4550岁，自然闭经超过12个月，需要全面 评估，排除其他原因造成的闭经，多次测定雌 二醇(E2)、促卵泡激素(FSH)水平绝经后水平更 可信。绝经？ 停经？16绝经状态判断标准绝经状态判断标准共识共识绝经的真正含义应该是卵巢功能的衰竭，仅停 经的状态并不足以说明患者已达绝经状态。 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会2012-3对于辅助化疗开始时未绝经的患者，化疗中 、后单纯停经并不是判断绝经状态的可靠指 标，因为即使不能正常排卵或月经来潮，但 其卵巢功能仍可能未完全受损而会逐渐恢复 。对于这类患者不应直接给予AI治疗。永久性停经（绝经）判断标准永久
7、性停经（绝经）判断标准共识共识1. 年龄50岁，化疗后或在服用 SERM药物期间闭经至少12个月， 且雌二醇及FSH水平连续测定至少 3次均达到绝经后水平。2. 年龄在4550岁，化疗后或在 服用SERM药物期间闭经至少24个 月，且雌二醇及FSH水平连续测定 至少3次均达到绝经后水平。3. 年龄45岁者由于卵巢功能恢复 的概率较大，原则上不适用本标准 。4. 上述标准中年龄可参考患者家族 女性平均停经年龄作出个例调整。子宫完整者（乳腺癌治疗前因各种原因导致， 不能月经来潮，但卵巢尚保留，仍 然能够分泌雌激素）1. 年龄50岁，化疗后满1年，且1 年内至少连续3次测定雌二醇及 FSH水平达到绝
8、经后水平。2. 年龄在4550岁，化疗后满2年 ，且2年内至少连续3次测定雌二醇 及FSH水平达均到绝经后水平。3. 年龄45岁者由于卵巢功能恢复 的概率较大，原则上不适用本标准 。子宫不完整或子宫切除者中国绝经 前女性乳腺癌患者辅助治疗后绝经 判断标准及芳香化酶抑制剂临 床应用共识. 2012年3月.内 容激素受体阳性乳腺癌的定义及特点内分泌治疗的方式和药物分类绝经的定义早期乳腺癌辅助内分泌治疗指南和循证医学证据转移性乳腺癌内分泌治疗指南和循证医学证据乳腺癌内分泌治疗进展19St Gallen共识乳腺癌亚型相应辅助治疗亚亚型治疗疗注意Luminal A仅仅内分泌治疗疗很少需要化疗疗 (如淋巴
9、结结数量 多或存在其他危险险因素)Luminal B (HER2-)化疗疗+内分泌治疗疗使用化疗疗及化疗疗的类类型 依赖赖于内分泌表达水平， 危险险度评评估与患者意愿Luminal B (HER2+)化疗疗+抗HER2 内分泌治疗疗没有数据支持在该组该组 患者 中不使用化疗疗HER2过过表达 (非luminal)化疗疗+抗HER2极低危患者可不接受治疗疗， 而只需观观察三阴性 (导导管)化疗疗“特殊组织组织 学类类型” A. 内分泌敏感型 B. 内分泌不敏感型内分泌治疗疗 化疗疗髓状与顶浆顶浆 分泌腺癌可能 不需要任何辅辅助化疗疗 (如淋巴结结阴性)辅助内分泌治疗辅助赫赛汀治疗部 分 患 者
10、需 要 化 疗疗20早期乳腺癌辅助内分泌治疗他莫昔芬(Tamoxifen)芳香化酶抑制剂(Aromatase Inhibitors)标准药物年复发率 39%*年死亡率 31%*阿那曲唑来曲唑依西美坦* 无论是否化疗、年龄、绝经状况或淋巴结状况21绝经前乳腺癌：三苯氧胺是金标准n三苯氧胺降低肿瘤复发和死亡风险的治疗利益已确立1-21. EBCTCG Lancet 1998; 351: 14511467. 2. EBCTCG Overview, Lancet 2005; 356:1687-1717.随访时间(年)15年的收益2 11.8% (SE 1.3) Log-rank 2p0.00001 5
11、年TAM 33.2% 对照组 45.0%15年的收益2 9.2% (SE 1.2) Log-rank 2p0.00001 5年TAM 25.6% 对照组 34.8%38.326.524.715.16050403020100 0510156050403020100 05101525.717.811.98.36050403020100 051015 随访时间 (年)复发率 (%)死亡率 (%)22绝经前乳腺癌：辅助内分泌治疗 首选TAM 治疗期间注意避孕 每半至一年行一次妇科检查，了解子宫内膜厚度 卵巢去势 对TAM有禁忌者 高度风险组且化疗后未导致闭经的患者 可与TAM联合,也可与AIs联合应用
12、23绝经后乳腺癌：芳香化酶抑制剂更有优势Ingel J et al, presented at 31th San Antonio Breast Cancer Symposium 2008.2008荟萃分析的研究(N=9856) l ATAC l BIG 1-98/IBCSG18-98 5年复发率 8年复发率2.9%3.9%ER+复发率 (%)时间 (年)他莫昔芬 AILog-rank 2p0.0000124辅助芳香化酶抑制剂的争议 初始全程 （Upfront）方案 中途换药 （Switch ）方案 后期扩展 （Extended）方案 哪种最好?25Aromatase inhibitor2-3
13、years prior tamoxifen初始全程 中途换药后期扩展Tamoxifen Aromatase inhibitorTamoxifen Aromatase inhibitorTamoxifen初始 vs. 序贯Tamoxifen TamoxifenAromatase inhibitor Aromatase inhibitor05Time (years)Aromatase inhibitorRandomisationPlacebo5 years prior tamoxifenRandomisationRandomisationRandomisationCuzick J 2005ATAC
14、 Big1.98IES 031ARNO/ABCSG/ITAMA.17Big1.98辅助芳香化酶抑制剂的争议26NCCN指南NCCN 2014内 容激素受体阳性乳腺癌的定义及特点内分泌治疗的方式和药物分类绝经的定义早期乳腺癌辅助内分泌治疗指南和循证医学证据转移性乳腺癌内分泌治疗指南和循证医学证据乳腺癌内分泌治疗进展29部位 百分比骨 30 肺 20胸膜 10肝 10局部 530脑 少见30 术后5年内约30%的病人肿瘤复发和 转移转移性乳腺癌是一种慢性疾病31复发或转移性乳腺癌的治疗目标 控制肿瘤相关症状 提高生活质量，改善无进展生存期 延长总生存要不断权衡治疗疗效和治疗毒性转移一旦确立，应全面
15、检查以确定转移的范围和程度原发灶和转移灶病理，ER/PR，HER-233转移性乳癌的全身治疗IVIV期期 任何任何 T, T, 任何任何 N, M N, M1 1全身治疗前的评估全身治疗前的评估 内分泌治疗内分泌治疗 化疗化疗ER+ 和/或 PR+; 只有骨或软组织转移, 或局限性, 无症状的内脏转移 长DFS 进展缓慢ER- 和 PR-, 有症状的内脏转移 内分泌治疗无效 短DFS 进展快转移性乳癌的内分泌治疗策略晚期转移性乳腺癌的诊断确定转移部位、范围、评估Her-2、激素受体状况、无病生存期、年龄和月经状况肿瘤未危及患者生命；激素敏感肿瘤危及患者生命；激素不敏感一线内分泌治疗一线化疗有效无效进展二线化疗进展三线化疗支持治疗进展二线内分泌治疗无效有效进展三线内分泌治疗无效 35受体状态与内分泌治疗疗效受体状态 有效率（）ER，PR 6070ER，PR 3040ER，PR 3040ER，PR 10受体状态不明 2
