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1、第十一章 抗原提呈细胞与抗原 的处理及提呈Antigen-presenting cell & antigen presentation 1IntroductionT细胞如何识别抗原？TCR: 抗原肽-MHC分 子复合物ab TCR抗原肽MHCT 细胞抗原递呈细胞（APC ） 23第一节 抗原提呈细胞的种类和特点概念：抗原提呈细胞(antigen presenting cell, APC）能摄取、加工、处理抗原并将抗原信息提呈给T淋巴细胞的一类细胞，在 机体的免疫识别、免疫应答与免疫调 节中起重要作用。4分类：n 专职性抗原提呈细胞（ professional APC）组成性表达MHC-类分子
2、和T细胞活化所需的共刺激分子 和黏附分子，具有显著的抗原 摄取、加工、处理与提呈功能.nDC、Mo/M、B第一节 抗原提呈细胞的种类和特点B 细胞5分类：n专职性抗原提呈细胞(professional APC)n非专职性抗原提呈细胞(non-professional APC)经抗原、IFN-刺激活化后表达MHC II分子 和共刺激分子， 摄取、处理、加工、提呈抗 原的能力弱。包括：内皮细胞、成纤维细胞， 上皮细胞、间皮细胞等.第一节 抗原提呈细胞的种类和特点6APC 的 分 类名称专职专职 性APC Professional APC非专职专职 性APC non-Professional APC
3、靶细细胞 广义义APCMHC组组成性表达 MHC-II类类分 子诱导诱导 性表达MHC-II类类分子表达 MHC-I类类分子分布 细细胞树树突状细细胞 巨噬细细胞 B细细胞内皮细细胞 成纤维细纤维细 胞 上皮细细胞等所有有核 细细胞负责负责 将抗原呈 递给递给 CD4+的 Th细细胞负责负责 在一定条件下 将抗原呈递给递给 CD4+的Th细细胞负责负责 将抗原呈 递给递给 CD8+的 CTL细细胞 7一、树突状细胞（dendritic cell，DC） n1973年， Steinamn首先发现n广泛分布于除脑以外的全身脏器n抗原提呈能力最强n显著刺激初始T细胞（naive T cell) 增殖
4、n是机体适应性T细胞免疫应答的始动者第一节 抗原提呈细胞的种类和特点8一、树突状细胞（dendritic cell，DC）（一）类型与特点：n根据来源分类n根据分化成熟状态分类n根据组织分布分类第一节 抗原提呈细胞的种类和特点9DC的分类根据来源分类髓系DC: 免疫应答的诱 导和启动淋巴系DC:干扰素产生细 胞，抗病毒作 用10髓系DC大多为未成熟状态，摄取Ag或接受某些刺激（炎性信号）分化成熟，成熟过程同时发生迁移。DC的分类根据分化成熟状态分类未成熟阶段迁移期成熟期.前体阶段11DC的分类根据分化成熟状态分类由未成熟到成熟，其表面标志、功能状态的变化非成熟DC: 抗原摄取、加工处理抗原能力
5、强，提呈能力弱MHC-II分子、AM,协同刺激分子表达水平低成熟DC: 抗原提呈能力增强，激发应答能力增强MHC-II分子、AM,协同刺激分子表达水平高12DC 的 迁 移 与 成 熟 的 过 程13非成熟DC成熟DCFc受体的表达+/+ 甘露糖受体的表达+/+ MHC类类分子的表达半衰期约约10小时时大于100小时时 细细胞膜表面数目1067106 共刺激分子的表达/+ 抗原摄摄取、加工和处处理的能 力+/+抗原提呈的能力/+ 迁移的倾倾向性炎症组织组织外周淋巴组织组织 主要功能摄摄取、加工和处处理抗 原 提呈抗原表11-1 非成熟DC与成熟DC的特点比较14n淋巴样组织中的DC：并指状DC
6、(IDC)滤泡样DC(FDC)n非淋巴样组织中的DC：间质性DC朗格汉斯细胞n体液中的DC：隐蔽细胞（veiled cell)血液DCDC分类根据组织分布分类15interdigitating DC, IDCIDC express high levels of MHC molecules, and are more potent antigen-presenting cells than others.16follicular DC, FDCB cellsFDCFDC express high levels of membrane receptors for antibody and comp
7、lement. By these, FDC actives the B cells in lymph nodes.17IDCFDCIDC: 外周淋巴组织T细胞区，高表达MHC分子 I、类分子（抗原提呈能力强）FDC：不表达MHC 类分子，高表达Fc受体和补体受体（滞留、浓缩Ag-Ab复合物)18（二）DC功能n抗原提呈与免疫激活n免疫调节n免疫耐受的维持与诱导第一节 抗原提呈细胞的种类和特点19DC的功能 Ag提呈与免疫激活20胸腺DCDC功能DC的功能免疫耐受的维持与诱导21第一节 抗原提呈细胞的种类和特点DC临床应用研究：n病原体和肿瘤抗原刺激的DC,回输体内分别治疗感染性疾病和肿瘤。n去
8、除移植物中DC，可提高移植物存活。n阻断或降低DC的APC作用，可治疗自身免疫性疾病。22DC的应用肿瘤疫苗23二、单核-巨噬细胞（Monocyte-Macrophage)生物学功能（第14章，固有免疫）n吞噬杀伤功能n分泌功能n加工处理提呈Ag，启动特异性免疫应答n不能活化初始T细胞，而仅能刺激已活化的T细胞或记忆性T细胞第一节 抗原提呈细胞的种类和特点24扫描电镜显示，在感染早期，M伸出长长的 伪足去捕获细菌第一节 抗原提呈细胞的种类和特点25三、B淋巴细胞：n既是体液免疫应答的执行细胞，又是专职APCnB细胞提呈抗原，尤其低浓度抗原B细胞提呈抗原功能与mIg有关浓集抗原，并使之内化。n再
9、次应答过程中记忆性B细胞作为APC 激活抗原特异性的Th细胞第一节 抗原提呈细胞的种类和特点26第二节 抗原的处理和提呈n抗原处理(antigen processing)APC将抗原降解、加工处理成多肽片段，与MHC分子结合形成抗原肽-MHC复合物，表达于膜表面 的过程。n抗原提呈（antigen presentation)APC表面的抗原肽与MHC分子结合的复合物与T细胞表面的TCR结合为TCR-抗原肽-MHC三元体，从而 活化T细胞的全过程。27n抗原分类：n外源性抗原（exogenous antigen）来自APC外，需被摄入细胞内才能进行加工处理， 以抗原肽MHC II类复合物形式表达
10、于细胞表面，提 呈给CD4+ T细胞识别。n内源性抗原（endogenous antigen）由APC胞内合成，直接被APC加工处理，以抗原肽 MHC I类分子复合物形式表达于细胞表面，提呈给CD8+ T细胞识别第二节 抗原的处理和提呈2829APC通过四种途径进行抗原的加工、处理和提呈：nMHC I类分子途径（内源性抗原提呈途径）nMHC II类分子途径（外源性抗原提呈途径）n非经典的抗原提呈途径（MHC分子对抗原的交叉 提呈）n脂类抗原的CD1分子提呈途径第二节 抗原的处理和提呈301. 蛋白酶体（Proteasome）: 圆柱形（20S)，能水解各种胞浆蛋白成为肽段。2.TAP (Tra
11、nsporter associated with antigen processing)：跨ER膜的蛋白分子,对8-16AA肽段亲和力高。(endoplasmic reticulum)3.伴侣蛋白（Chaperone） ：钙联素等，参与MHC I类分子组装。（一）MHC I类分子途径（内源性抗原提呈途径）311、加工、处理Ag2、MHC I类分子 的生成与组装3、抗原肽的提呈（一）MHC I类分子途径（内源性抗原提呈途径）32TAPMHCI分子 的合成MHCI，2m 和抗原肽的组装 运输至膜表面短肽内源性蛋白细 胞 核CD8 T 细胞 APCB7CD281234MHC-I 类 分 子 抗 原
12、呈 递 途 径 MHC-ICD8TCR抗原肽蛋白酶体33MHC-类分子途径小结n内源性抗原经proteasome的加工、处理及TAP的转运。n-chain的形成、与2m组装成MHC-类分子。nAg肽:MHC-复合物在ER内形成。n抗原肽MHC I类分子复合物形式表达于细胞表面， 提呈给CD8+ T细胞识别n所有有核细胞均具有通过MHC I类分子提呈Ag的能力341、加工、处理Ag2、MHC II类分子 的生成与转运3、 MHC II类分子的组装、抗原肽的递呈（二）MHC II类分子途径（外源性抗原提呈途径）351、外源性Ag的加工处理 （二）MHC II类分子途径（外源性抗原提呈途径）Ag内体
13、溶酶体降解为多肽（10-30个aa)362、MHC II类分子的生成与转运1）在粗面内质网合成、和Ii 链，形成( Ii )3 九聚体（二）MHC II类分子途径（外源性抗原提呈途径）37内质网非成熟(- Ii )3 九聚体肽结合槽被Ii占据经Golgi体转运至内体MHC类分子腔室形成 ( MHC classcompartment, MC)（二）MHC II类分子途径（外源性抗原提呈途径）38MCHLA-DM解离CLIP， HLA-DM与肽结合槽 低亲和力结合（成熟 MHC II） MC（二）MHC II类分子途径（外源性抗原提呈途径）Ii 降解保留 CLIP遇抗原时暴露结合槽39CLIP：c
14、lass II-associated invariant chain peptide （恒定链多肽），为Ii上24AA的小片段。HLA-DM：MHC 免疫功能相关基因编码蛋白，催化CLIP解离、辅助Ag肽结合到MHC II 的沟槽。（二）MHC II类分子途径（外源性抗原提呈途径）40Ii的主要功能：a、促进MHC-类分子二聚体的形成 (维稳)； b、促进MHC-类分子在细胞内的转运（ERGolgi）c、阻止MHC-类分子在ER内与某些内源性多肽的结合。（二）MHC II类分子途径（外源性抗原提呈途径）41（二）MHC II类分子途径（外源性抗原提呈途径）42细 胞 核CD4 T 细胞 APC
15、B7CD285MHC-II 类 分 子 抗 原 呈 递 途 径MHC-II分子的合成a,b链和Ii 链的运输 运输至膜表432溶酶体 吞噬体CD4TCR 抗原肽143n外源性抗原经内体/溶酶体加工、处理。n有Ii，HLA-DM参与。nAg肽-MHC-II复合物在内体/MC形成。n抗原肽MHC II类分子复合物形式表达于细胞表 面，提呈给CD4+ T细胞识别MHC-类分子途径小结44MHCI类分子抗原提呈途径和MHCII类分子抗原提呈途径的比较45外源性抗原 MHC-类分子 内源性抗原 MHC-类分子p抗感染（李斯特菌）。p抗肿瘤（DC被病毒感染后，MHC-I合成减少。此时HSP-肿瘤抗原、抗原
16、抗体复合物、凋亡和坏死细胞被再摄入交叉提呈活化CTL）。 p自身耐受（自身抗原交叉提呈维持外周耐受，如mHA在胸腺交叉提呈诱导CTL耐受）。不是提呈的主要方式。（三）非经典的抗原提呈途径（MHC分子交叉提呈）46（三）非经典的抗原提呈途径（MHC分子交叉提呈）47CD1+ APC 内化 早期内体 MC(酸性） 形成CD1-脂类 CD1限制性T细胞(CD4-CD8-/CD4/某些CD8+/NKT/T)p抗分枝杆菌感染的关键（CD1b-结核霉菌酸、麻风 脂质LAM）p脂质抗原疫苗优势（CD1无多态性）pCD1d复合物可激活NK1.1+T产生IL-4，诱导Th2细胞 ,参与免疫调节。（四）脂类抗原的CD1分子提呈途径4849nT细胞只能识别抗原提呈细
