非线性药物动力学

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1、第十一章第十一章非线性药物动力学非线性药物动力学v灰黄霉素为临床抗真菌类药物，用于治疗头癣。 给患者分别口服灰黄霉素2片或4片 (125mg/片)后， 间隔一定时间取血测定血药浓度，将血药浓度除以 相应剂量，并以单位剂量血药浓度对时间作图得到 两条曲线，如下： 问 题v剂量加大为什么生物利用度改变？v发生这一现象的原因是什么？v如何描述灰黄霉素的体内动力学过程？ 第一节 概 述v 线性药物动力学基本特征：药物的t1/2，k，CL等参数与剂量无关AUC与剂量呈正比v 线性药物动力学的三个基本假设：与消除相相比，药物的分布相很快完成吸收速度为零级或一级速率过程药物在体内消除属一级速率过程v药物动力

2、学参数随剂量不同而改变一、药物体内过程的非线性现象二、概念v线性药物动力学：多数药物在体内的吸收、分 布、代谢和排泄是按线性药物动力学规律进行， 可用线性微分方程来描述。其基本特征是血药浓 度与体内药物量呈正比。v非线性药物动力学：一些药物的体内过程，不 能用一级速度方程或线性过程表示，存在较明显 的非线性过程，而表现出使体内过程呈现与线性 动力学不同的药物动力学特征。这种药物动力学 特征称为非线性动力学。线性药物动力学与非线性药物动力学比较三、引起非线性药物动力学的原因v容量限制系统（capacity-limited system）：药 物的生物转化、肾小管排泄和胆汁分泌均涉及酶 和载体系统

3、。这些系统对药物消除有特异性，并 有一定容量限制性。通常体内药物代谢酶活性以 及载体数量具有一定限度，当给药剂量及所产生 的体内药物浓度超过一定限度时，酶的催化能力 和载体转运能力达到饱和，其动力学呈现明显的 剂量（浓度）依赖性。v涉及容量限制系统的药物往往显示出非线性动力 学。易出现非线性药物动力学现象的体内过程v与药物代谢或生物转化有关的可饱和酶 代谢过程v与药物吸收、排泄有关的可饱和载体转 运过程v与药物分布有关的可饱和血浆/组织蛋白 结合过程v酶诱导及代谢产物抑制等其他特殊过程四、非线性药物动力学的特点v血药浓度和AUC与剂量不成正比；v药物的消除不呈现一级动力学特征，即 消除动力学是

4、非线性的；v当剂量增加时，消除半衰期延长；v其它药物可能竞争酶或载体系统，影响 其动力学过程；v药物代谢物的组成、比例可能由于剂量 的变化而变化。v此类药物在较大 剂量时的表观消 除速率常数与小 剂量时不同，因 此不能根据小剂 量时所估算的常 数估计高剂量下 的血药浓度。五、非线性药物动力学的识别viv高、中、低三个剂量，得到三组C-t数据 三条C-t曲线从三曲线之间的关系判断线性 或非线性viv若干大小不同的剂量，以C/D（AUC/D）对t 作图曲线重叠（比值相同）为线性，反之为非线 性v将得到的C,t数据，进行计算，求得参数。参 数相同为线性，不同的为非线性。第二节 非线性药物动力学方程一

5、、米曼氏方程-dC/dt 指 t 时间药物浓度消除速率；Vm为该过程中理论上的最大速率；Km为米氏常数，是消除速率等于最大消除 速率的一半时，即-dC/dt=Vm的药物浓度v当体内消除能力远高于药物浓度时：Km C 则：- dC/dt = Vm C / Km = k C 即一级消除，其消除速率常数k等于Vm/Kmv当体内药物浓度远高于消除能力时：C Km则：- dC/dt = Vm C / C = Vm 即零级消除，药物浓度下降的速度与药物浓度无 关，而是以一个恒定的速度Vm消除。v当体内药物浓度介于二者之间时：Km10g/ml, Vm=2g/mlh第三节 非线性药物动力学参数的计算v具有非线

6、性消除动力学特点的药物，静注后，血药 浓度的经时过程可通过米氏方程的积分式来表达。或积分得 积分 常数由于当t=0时，C=C0，故可求出i为代入得由于式中同时存在lnC与C，因此不能明确解出C。一、以血药浓度变化速率求Km和Vm由米氏方程 ，变化可得 两边取倒数得 此式为LB（Lineweaver-Burk）表达式，以 对 作图得直线，其斜率为 ，截距为 ，即可求得Km和VmvHanes-Woolf方程v以 对C中作图或回归，直线的斜率为 ，截距为 。以 对 作图或回归，可根据斜率求出Km，根据截距求出VmvEadie-Hofstee方程 例题v某药物体内具单室模型和单纯非线性消除，其血药浓度

7、变化速度方程符合米氏方程，静脉注射后测得一组不同时间血药浓度，以 相近两点浓度平均值为C中，浓度差C与时间差t之比为平均消除速度，求得C中，C/t， ，v以 对 作图得直线，其斜率为 ，截距为 v求得截距 0.33minmlmol-1Vm=3molmin-1ml-1斜率1.65Km/VmKm/3Km=5molml-1二、用静脉注射后的lnC-t数据估算Km和Vmv单纯非线性消除的药物，其血药浓度-时间 方程当血药浓度很低时，C0-CC0，该曲线尾 段为直线将其外推与纵轴相交，可得到截距以lnC0*表示式中lnC0*可从lnC-t曲线末端直线段外推求得， 故可求出Km，再根据直线的斜率求得Vm例

8、 题v某药具单室模型和单纯非线性消除，静注后 ，在各时间的血药浓度如下：求该药非线性消除动力学参数Km及Vmt(h)011.53030.56060.590C(g/ ml)400396.1 394.2 283.4 281.5 168.7 166.8 59.12t(h)90.5110110.5118122126130C(g/ ml)57.414.6174.0140.29010.05994 0.01216 0.002457v求出时间为1与1.5，30与30.5，60与60.5， 90与90.5及110与110.5五个时间间隔的及，作线性回归，求得Km及Vm分别为9.86 mg/L和3.96 mg/(

9、Lh)已知C0=400 mg/L，利用时间为118， 122，126及130 h的数据，由于此时C值 远低于Km，以lnC对t作线性回归求得斜 率为-0.398，截距lnC0*为45.70，求得v根据式求算Km及Vm二、清除率v从此式可看出具非线性消除的药物，其总体消除率与血药浓度有关，随血药浓度的增高总体清除率将变慢。高剂量，血药浓度较高时，即CKm时，即清除率与血药浓度成反比低剂量，血药浓度较低时，即CKm时 ，t1/2 = C0 / 2Vm半衰期随血药浓度的增加而延长低剂量，血药浓度较低时，即C0Km时 , t1/2 =0.693 Km/V m = 0.693/k（ k=Vm/Km）半衰

10、期不受血药浓度的影响例 题给患者静脉注射某药物400 mg（体内为非线 性消除过程），是10 mgL-1，为5 mgL-1h-1 ，V=40 L。问：1. 该药物消除一半所需要的时间是多少？ 若静脉注射剂量为200 mg，t1/2是多少？请解 释药物剂量变化消除半衰期不同的原因。2. 相同药物分别给药为10 mg及5 mg时， t1/2是多少？请解释计算结果，并讨论高剂量 与低剂量t1/2变化趋势。X0=400 mg时时，t1/2= =2.386 hX0=200 mg时时， t1/2=1.886 h因此剂剂量增加，半衰期增加，该药该药 在此剂剂量下为为非线线性动动力学消除，即在高剂剂量时时，其

11、消除半衰期呈剂剂量依赖赖性。1.X0=10 mg时，t1/2 = =1.41 hX0=5 mg时，t1/2 =1.40 h低剂量时无论给药10 mg还是5 mg，半衰 期基本相同，即在低剂量时，该药为一级 动力学消除。问题1和2的结果说明，给药 剂量为10 mg和5 mg低剂量时体内消除过 程没达到饱和，药物以近一级速度消除； 而在高剂量时体内消除达到饱和，半衰期 随剂量增加而延长，为非线性消除。2.四、AUCv非线性动力学的AUC与剂量的平方 成正比，即剂量的少量增加将引起 AUC较大的增加，临床应用时应予以 注意。五、稳态血药浓度v非线性动力学药物多次给药，或增加剂量时稳态 血药浓度以高于按比例的增加。v例：阿司匹林每8小时给药1次，当剂量由0.5 g增 加到1.0 g，平均稳态血浓增加6倍以上，而且由于 半衰期随浓度的增加而延长，因此增加给药剂量也 会同时导致达稳态所需时间的延长，由2天增加到7 天。