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1、关于转移性结直肠癌治疗中 靶向药物的合理选择的探讨军事医学科学院307医院 徐建明转移性结直肠癌药物治疗的发展 CRC的化疗和生存期中位OSBSC 5-FU1. Cunningham, et al. Lancet 1998; 2. Van Cutsem, et al. BJC 2004 3. Rothenberg, et al. JCO 2003; 4. Hurwitz, et al. NEJM 2004 5. Karapetis, et al. NEJM 2008 伊立替康1 卡培他滨2 奥沙利铂3西妥昔单抗5贝伐珠单抗41980s 1990s 2000s 2011生存期月 15105202
2、5300目前国外已经应用于临床的mCRC靶向药物Goodwin RA and Asmis TR. Clinics in colon and rectal surgery 2009; 22(4):251-256.贝伐珠单抗 作用机制：结合于VEGF配体的单克隆抗体 适应症：联合FOLFOX或FOLFIRI，用于转移性疾病的治疗 毒性：高血压、动脉血栓事件、伤口愈合不良、胃肠穿孔西妥昔单抗 作用机制：EGFR单克隆抗体(嵌合)，阻断配体结合位点 适应症：与开普拓联合使用或单药治疗转移性疾病 毒性：痤疮样样皮疹、过敏反应、低镁血症、疲乏帕尼单抗 作用机制：完全人源化的EGFR单克隆抗体，阻断配体结合
3、位点 适应症：单药用于转移性疾病 的治疗 毒性：痤疮样皮疹、低镁血症、疲乏如何合理选择靶向药物， 从而最大限度地延长患者的生存期呢？mCRC中靶向药物选择的考量 从是否可以联合多种化疗搭档的角度来考虑 从是否受到KRAS以及其他生物标志物状态影响（BRAF， PI3K，PTEN）的角度来考虑 从有效药物合理布局策略的角度来考虑mCRC中靶向药物选择的考量 从是否可以联合多种化疗搭档的角度来考虑 从是否受到KRAS以及其他生物标志物状态影响（BRAF， PI3K，PTEN）的角度来考虑 从有效药物合理布局策略的角度来考虑Crystal研究 EGFR抑制剂联合FOLFIRI方案治疗mCRC的生存获
4、益KRAS野生型患者的生存获益Van Cutsem, et al. ASCO GI 2010FOLFIRIFOLFIRI西妥昔单抗 +FOLFIRI西妥昔单抗 +FOLFIRIHR=0.70 p=0.0012HR=0.80 p=0.0094PFSOS(n=350)(n=316)(n=350)(n=316)无进展生存/总生存（月）8.49.90510152025303520.023.5中国一线mCRC治疗药物的选择状况调查显示，在国内，一线mCRC治疗以奥沙利铂为基础的化疗为主来源: China Oncology Monitor 2009 II 期 - Synovate0%20%40%60%80
5、%基于奥沙利铂的方案基于伊立替康的方案其他化疗方案靶向+化疗67%10%18%5%研究报道，EGFR抑制剂联合基于奥沙利铂的方案 治疗KRAS野生型的mCRC患者不能获得生存获益mCRC一线治疗III期研究 COIN研究:西妥昔单抗 XELOX/FOLFOX持续性* XELOX or FOLFOXArm AR既往未曾治疗的mCRC (n= 2445)Arm B持续性 XELOX or FOLFOX + cetuximabArm C间断性* XELOX or FOLFOX65% XELOX; 35% FOLFOXMaughan, et al. ECCO-ESMO 2009 (abstract N
6、o. 6LBA)l主要终点: KRAS 野生型患者OSl次要终点: KRAS突变型患者OS，PFS，缓解率COIN 研究：KRAS 野生型患者疗效OutcomeXELOX/FOLFOX + cetuximab (n=362)XELOX/ FOLFOX (n=367)HR (95% CI)PFS, months8.68.60.959 (0.841.09) p=0.60OS, months17.017.91.038 (0.901.20) p=0.68ORR at 12 weeks, %59501.44* p=0.015*Odds ratioMaughan, et al. ECCO-ESMO 200
7、9 (abstract No. 6LBA)西妥昔单抗帕尼单抗CRYSTAL1COIN2NORDIC VII3PRIME4化疗FOLFIRIXELOX/FOLFOXFLOXFOLFOXn666729566656OS, 月HR p值23.5 vs 20.0 0.796 0.009317.0 vs 17.9 1.038 0.6819.7 vs 20.4 1.06 0.6723.9 vs 19.7 0.830 0.07PFS, 月HRp值9.9 vs 8.40.696 0.00128.6 vs 8.60.959 0.608.3 vs 7.9 0.89 0.319.6 vs 8.0 0.800 0.02
8、ORR (%)p值57 vs 40 27.7 HR=0.58 (95% CI: 0.340.99)HR=0.69 (95% CI: 0.371.3)0 5 10 15 20 25 月月0 5 10 15 2025 301.00.80.60.40.20Proportion surviving1.00.80.60.40.20Proportion survivingp=0.25p=0.04K-Ras 突变型 (n=78, 34/44)K-Ras 野生型 (n=152, 67/85)IFL + 贝伐珠单抗IFL + 安慰剂AVF2107g研究 不论KRAS野生型和突变型，安维汀治疗均可延长PFSAda
9、pted from Ince et al. JNCI 200505101520255.57.4HR=0.44 (95% CI: 0.290.67) p=0.0001HR=0.41 (95% CI: 0.240.71) p=0.0008051015202513.59.3K-Ras 突变型 (n=78, 34/44)K-Ras 野生型 (n=152, 67/85)IFL + 贝伐珠单抗 IFL + placebo1.00.80.60.40.201.00.80.60.40.20Proportion survivingProportion surviving月月AGITG MAX研究: KRAS分析P
10、rice, et al. ESMO 2010 (Abstract 610P)希罗达 (n=156) KRAS WT=70; KRAS MT=33 BRAF WT=92; BRAF MT=9安维汀 + 希罗达 + 丝裂霉素 (n=158*)* 未对该组进行KRAS 和BRAF 分析主要研究终点 PFS次要研究终点 OS, RR, 安全性，生活质量等安维汀 + 希罗达 (n=157) KRAS WT=78; KRAS MT=33 BRAF WT=104; BRAF WT=7既往未曾治疗的 转移性结直肠癌 (n=471)RAGITG MAX 研究: 不同KRAS下状态的 PFSPrice, et a
11、l. ESMO 2010 (Abstract 610P)KRAS WTKRAS MTPFS estimate06121824 Time (months)PFS estimate06121824 Time (months)1.00.80.60.40.201.00.80.60.40.20CB (n=78) C (n=70)CB (n=33) C (n=33)p=0.09p=0.025.98.86.29.4C = 希罗达; CB = 希罗达 + 安维汀以下生物标记物无论野生型或突变型 安维汀均可使患者获益Ince et al. JNCI 2005(0.451.10) (0.150.70)0.70 0
12、.3226.35 25.07994717.45 16.26922819175P53 overexpression 阳性 阴性(0.300.95) (0.321.42)0.54 0.6727.7 NR763521.72 16.36633113966P53 mutation status 突变 野生型(0.371.20) (0.340.82)0.67 0.5719.9127.7516813.6 21.72375788 125K-Ras and b-raf status 突变 野生型(0.011.06) (0.340.82)0.11 0.5315.93 26.357 1207.95 17.45397
13、10 217b-raf 突变状态 突变 野生型(0.371.31) (0.340.99)0.69 0.5819.91 27.7448513.6 17.64346778 152K-Ras突变状态 突变 野生型(0.390.85)0.5726.3514717.45120267所有受试者HR(95% CI)HR中位 (月)n中位 (月)n总计 n生物标识贝伐珠单抗 + IFL安慰剂 + IFL1.0 0.50.2mCRC中靶向药物选择的考量 从是否可以联合多种化疗搭档的角度来考虑 从是否受到KRAS以及其他生物标志物状态影响（BRAF， PI3K，PTEN）的角度来考虑 从有效药物合理布局策略的角度
14、来考虑Grothey & Sargent, JCO 20050 10 20 30 40 50 60 70 80静滴 5-FU/LV +伊立替康 静滴 5-FU/LV + 奥沙利铂 静注 5-FU/LV +伊立替康 依立替康 + 奥沙利铂 静注 5-FU/LV LV5FU22221201918171615141312中位生存 (月)三药治疗患者比例(%)P =.0001一线治疗方案晚期结直肠癌治疗中 尽量应用所有三个化疗药物的概念11个III期临床研究（n=5768）结果分析：晚期结直肠癌整个治疗过程中用过所有3个有效细胞 毒药物（5-FU/LV、伊立替康和奥沙利铂）的患者生存期最长靶向药物如何
15、与化疗联合更好布局、合理应用呢？晚期结直肠癌治疗中如何合理布局两类靶向药物mCRC中靶向药物的选择 从是否可以联合多种化疗搭档的角度来考虑 西妥昔单抗与FOLFIRI联合能获得生存获益 贝伐珠单抗与各种化疗方案联合，均能获得生存获益 从是否受到KRAS以及其他生物标志物状态影响(BRAF，PI3K，PTEN)的角 度来考虑 西妥昔单抗仅适用于KRAS野生型的患者 无论生物标志物(如KRAS)为突变型或野生型，贝伐珠单抗均能使患者获得生存获益 从有效药物合理布局策略的角度来考虑 综合考虑KRAS状态、联合的化疗方案、安全性及治疗费用，贝伐珠单抗更适合于一 、二线应用 西妥昔单抗更适合于一线以后的应用谢 谢!
