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1、多重耐药革兰阴性杆菌感染诊治专家共识解读张海瑞张海瑞 安阳地区医院呼吸内科安阳地区医院呼吸内科先说先说 “ “细菌细菌” ”p概念：广义：泛指各类原核细胞型微生物F包括细菌、螺旋体、衣原体、支原体、 立克次体、放线菌狭义：专指细菌F专指数量最大、种类最多，具有代表性 、典型的，即通常所说的细菌张海瑞张海瑞 安阳地区医院呼吸内科安阳地区医院呼吸内科形态区分：球形 杆形 螺形大肠埃希菌大肠埃希菌 霍乱弧菌霍乱弧菌链球菌链球菌 张海瑞张海瑞 安阳地区医院呼吸内科安阳地区医院呼吸内科涂片固定结晶紫初染碘液媒染酒精脱色复红复染 G+菌G-菌革兰染色：革兰染色：张海瑞张海瑞 安阳地区医院呼吸内科安阳地区医
2、院呼吸内科革兰染色后：革兰染色后：革兰染色阳性菌（葡萄球菌） 革兰染色阴性菌（大肠杆菌）张海瑞张海瑞 安阳地区医院呼吸内科安阳地区医院呼吸内科细菌的结构: 基本结构 细胞壁细胞膜细胞质核质 特殊结构荚膜芽胞鞭毛 菌毛张海瑞张海瑞 安阳地区医院呼吸内科安阳地区医院呼吸内科张海瑞张海瑞 安阳地区医院呼吸内科安阳地区医院呼吸内科抗生素作用机制示意图:张海瑞张海瑞 安阳地区医院呼吸内科安阳地区医院呼吸内科抗生素耐药机制示意图:张海瑞张海瑞 安阳地区医院呼吸内科安阳地区医院呼吸内科多重耐药革兰阴性杆菌感染诊治 专家共识解读张海瑞安阳地区医院 呼吸内科张海瑞张海瑞 安阳地区医院呼吸内科安阳地区医院呼吸内科
3、多重耐药革兰阴性杆菌主要包括 产超广谱- 内酰胺酶 (ESBLs) 肠杆菌科细 菌、 多重耐药铜绿假单胞菌、 多重耐药鲍曼不动杆菌、 多重耐药嗜麦芽窄食单胞菌， 由其引起的感染增加患者住院时间、医疗花 费，影响患者预后。张海瑞张海瑞 安阳地区医院呼吸内科安阳地区医院呼吸内科p 2011 年以来，我国多学科的专家荟萃国内外多重耐药革 兰阴性菌感染诊治与防控的最新进展，总结我国绝大多数 权威专家的宝贵经验，制订了2012中国鲍曼不动杆菌 感染诊治与防控专家共识、2014铜绿假单胞菌下呼 吸道感染诊治专家共识、2013中国嗜麦芽窄食单胞 菌感染诊治和防控专家共识、2010产超广谱- 内酰 胺酶肠杆菌
4、科细菌感染应对策略：中国专家共识。以下 对这 4 个共识进行简要的梳理和解读。张海瑞张海瑞 安阳地区医院呼吸内科安阳地区医院呼吸内科p2012 年发表的中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防 控专家共识参考并综合了国际上对耐药菌名称 的各种定义和争论，以不动杆菌为例对耐药菌常 用名称进行了规范的阐述。一、多重耐药菌的定义张海瑞张海瑞 安阳地区医院呼吸内科安阳地区医院呼吸内科p多重耐药 (multidrug-resistant，MDR) ：是指细菌对潜在有 抗菌活性的 3 类及以上抗菌药物耐药(头孢菌素、碳青霉系类抗 生素、含-内酰胺酶抑制剂的复合制剂、氟喹诺酮类抗菌药物 、氨基糖苷类抗生素)； p广泛耐
5、药 (extensively drug resistant，XDR) ：是指仅对 1- 2 种潜在对该菌有活性的药物（主要指替加环素和或多黏菌 素）敏感； p全耐药 (pan drug resistant，PDR) ：指对所能获得的潜在有 抗菌活性的抗菌药物（包括多黏菌素、替加环素）均耐药。* 对于 PDR，国内文献偶有翻译为泛耐药。对于 XDR 的称呼，国外有表述为 extremely drug resistant，国内翻译为极端耐药，定义基本类同于全耐药。一、多重耐药菌的定义张海瑞张海瑞 安阳地区医院呼吸内科安阳地区医院呼吸内科p根据中国细菌耐药监测网 (CHINET) 2005- 201
6、2 年连续耐药监测结果 L8.15i，我国大 型教学医院临床分离菌中约 70% 为革兰阴 性杆菌，稍有上升趋势（2005 年 66. 9% ，2012 年 71. 9%）。二、我国多重耐药革兰阴性杆菌的流行病学张海瑞张海瑞 安阳地区医院呼吸内科安阳地区医院呼吸内科p 在革兰阴性菌中肠杆菌科细菌分离比例约 60%（2005 年 52.4%，2012 年 60. 1%），非发酵菌比例约 40%（ 2005 年 45. 2%，2012 年 37. 7%)，革兰阴性菌中最常 见的为大肠埃希菌、克雷伯菌属、鲍曼不动杆菌、铜绿假 单胞菌、肠杆菌属和嗜麦芽窄食单胞菌； p 产 ESBLs 肠杆菌科细菌主要为
7、大肠埃希菌、克雷伯菌和 奇异变形杆菌，产 ESBLs 菌株总体呈增加趋势，2005 年 分别为 38.9%、39.1% 和 6. 0%，2012 年则分别为 55.3%、33. 9% 和 20.7%。二、我国多重耐药革兰阴性杆菌的流行病学张海瑞张海瑞 安阳地区医院呼吸内科安阳地区医院呼吸内科p 近年来社区获得性感染中的肠杆菌科细菌产 ESBLs(community acquired ESBLs，CA-ESBLs) 成为欧 美学者关注的严重公共卫生问题。我国大陆尚缺少大规模 的 CA-ESBLs 流行病学资料，2007 年复杂性腹腔感染研 究（SMART 研究）显示，社区获得的大肠埃希菌和肺炎
8、克雷伯菌产 ESBLs 检出率分别为 36. 0% 和 15. 2%。近 年碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌开始出现并呈增加趋势， 2012 年肠杆菌科细菌对亚胺培南耐药率已达 5.0%，克雷 伯菌对亚胺培南耐药率则达到了 8. 9%。二、我国多重耐药革兰阴性杆菌的流行病学张海瑞张海瑞 安阳地区医院呼吸内科安阳地区医院呼吸内科p 铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌对临床常用抗菌药物的耐药 率高于肠杆菌科细菌，2012 年对亚胺培南耐药分别占 29.1%、56.8%”，2011 年仅对多黏菌素敏感的菌株分 别占 1. 8% 和 21.7% 。 p 2012 年 CHINET 资料显示，铜绿假单胞菌对阿米卡星、
9、头孢哌酮一舒巴坦、头孢他啶、环丙沙星和哌拉西林一他 唑巴坦的耐药率相对较低，分别为 13. 5%、19. 8%、19. 6%、17. 9% 和 17.5%。二、我国多重耐药革兰阴性杆菌的流行病学张海瑞张海瑞 安阳地区医院呼吸内科安阳地区医院呼吸内科p 鲍曼不动杆菌仅对头孢哌酮 - 舒巴坦、多黏菌素 E 的耐药 率低于 40%，分别为 33. 0% 和 2.7%。嗜麦芽窄食单胞 菌对碳青霉烯类抗生素天然耐药，对米诺环素、左氧氟沙 星、复方磺胺甲嗯唑 (TMP-SMZ)、头孢哌酮一舒巴坦耐 药率分别为 3.8%、10. 5%、10. 0% 和 24.4% 。 p 2011 年中国 13 家教学医院
10、院内感染常见疾病病原菌耐 药性分析显示，替加环素对肠杆菌科细菌敏感率高于 90%、鲍曼不动杆菌的体外敏感率 79. 8%。替加环素对 嗜麦芽窄食单胞菌的 MIC 值也处于较低水平。二、我国多重耐药革兰阴性杆菌的流行病学张海瑞张海瑞 安阳地区医院呼吸内科安阳地区医院呼吸内科p各感染部位的病原微生物学诊断必须依靠细菌学 的涂片镜检或培养和药敏测定。临床采集各类标 本时均应当遵循规范、避免污染。 符合规范采集的血液、脑脊液、胸腹水等无菌体 液培养到的细菌对感染具有诊断价值。呼吸道标本、尿液、通过留置管采集的体液（如 胸水、腹水等）分离到的细菌不能作为感染的确 诊依据，需结合临床进行判断。三、感染病原
11、微生物学诊断张海瑞张海瑞 安阳地区医院呼吸内科安阳地区医院呼吸内科p 对于呼吸道标本分离的细菌尤其需要鉴别污染菌、定植菌 和感染菌，大体需要综合参考以下几个因素： （1）存在细菌感染的炎症反应； （2）有符合肺炎的临床症状、体征和影像学表现； （3）宿主因素：多重耐药革兰阴性菌大多引起医院获得 性感染，常需结合患者情况进行个体化的判断，包括基础 疾病、免疫状态、先期抗菌药物使用、侵人性检查和治疗 、感染发生时所处病房的耐药菌流行病学、其他与发病相 关的危险闪素如机械通气时间等； （4）合格的呼吸道标本涂片、培养结果：推荐尽可能取 得合格的下呼吸道标本进行定量或半定量培养，反复多次 培养。三、感
12、染病原微生物学诊断张海瑞张海瑞 安阳地区医院呼吸内科安阳地区医院呼吸内科1抗菌治疗总体原则：抗感染治疗应综合考虑感染病原菌 及其敏感性、感染部位及感染的严重程度、患者病理生理 状况和抗菌药物的作用特点。 l （1）经验性治疗应充分评估患者感染可能的病原菌及其 耐药性，选择敏感率高的药物，目标治疗应根据药敏结果 选择合适的抗菌药物； l (2) 多重耐药革兰阴性菌尤其是非发酵菌感染推荐联合治 疗，足量的药物和充分的疗程，药物的选择应结合药敏结 果和患者病情进行决策； l （3）根据不同感染部位选择组织浓度高的药物，结合患 者特点，根据药物代谢动力学药物效应动力学 (PK/PD) 选择合适的给药剂
13、量和用药方式；四、抗菌治疗张海瑞张海瑞 安阳地区医院呼吸内科安阳地区医院呼吸内科l （4）需结合临床给予最佳支持治疗和良好的护理，并尽可 能去除高危因素； l （5）抗感染治疗的目标应该是临床感染情况的缓解，不应 将耐药细菌的清除作为停用抗菌药物的指征； l （6）多重耐药菌的治疗需要临床医生、临床药师和临床微 生物医生的沟通和协作，建议对于抗菌药物选择困难的耐 药菌进行联合药敏、筛选有效的抗菌药物联合治疗方案。四、抗菌治疗鲍曼不动杆菌感染 的抗菌治疗张海瑞张海瑞 安阳地区医院呼吸内科安阳地区医院呼吸内科常用的对鲍曼不动杆菌有抗菌活性的药物包括： 舒巴坦及含舒巴坦的复合制剂（头孢哌酮 - 舒巴
14、坦、氨苄 西林 - 舒巴坦） 抗假单胞菌碳青霉烯类（亚胺培南、美罗培南、帕尼培南 、比阿培南） 抗假单胞菌头孢菌素（头孢他啶、头孢哌酮、头孢吡肟） 四环素类（米诺环素、多两环素） 抗假单胞菌喹诺酮类（环丙沙星、左氧氟沙星） 氨基糖苷类（阿米卡星、庆大霉素、妥布霉素） 多黏菌素及替加环素等。张海瑞张海瑞 安阳地区医院呼吸内科安阳地区医院呼吸内科p 对于非多重耐药鲍曼不动杆菌感染，可根据药敏结果选用 内酰胺类等抗菌药物。p 对于多重耐药鲍曼不动杆菌感染，根据药敏选用头孢哌酮 一舒巴坦、氨苄西林一舒巴坦或碳青霉烯类等敏感抗生素 ，可联合氨基糖苷类或喹诺酮类等抗菌药物。p 对于广泛耐药鲍曼不动杆菌感染
15、常采用两药联合方案，甚 至三药联合方案。张海瑞张海瑞 安阳地区医院呼吸内科安阳地区医院呼吸内科p 两药联合用药方案常包括：以舒巴坦或含舒巴坦的复合制 剂为基础的联合、以替加环素为基础的联合以及以多黏菌 素为基础的联合. p 三类药物之间常互相组合或分别选择药敏结果证实 MIC 值较低的其他药物进行联合。 p 全耐药鲍曼不动杆菌感染除可以选择上述联合治疗方案外 ，常需通过联合药敏试验筛选有效的抗菌药物联合治疗方 案。张海瑞张海瑞 安阳地区医院呼吸内科安阳地区医院呼吸内科p 上述方案中，国内目前较多采用以头孢哌酮 - 舒巴坦为基 础的联合方案如头孢哌酮 - 舒巴坦 + 米诺环素多西环 素替加环素多
16、黏菌素 E，临床有治疗成功病例，但需 要大规模临床研究进一步证实。头孢哌酮 - 舒巴坦 米诺环素多西环素替加环素多粘菌素张海瑞张海瑞 安阳地区医院呼吸内科安阳地区医院呼吸内科p 因舒巴坦对不动杆菌属细菌具有抗菌作用，故含舒巴坦的 复合制剂对不动杆菌具良好的抗菌活性，强调在选用含舒 巴坦复合制剂治疗不动杆菌感染时应用足剂量的舒巴坦， 我国推荐每天 4g，国外推荐对多重耐药鲍曼不动杆菌可 加量至每天 6g 甚至更高剂量。头孢哌酮与舒巴坦在体外 对不动杆菌存在协同抗菌活性，敏感性优于氨苄西林 - 舒 巴坦。张海瑞张海瑞 安阳地区医院呼吸内科安阳地区医院呼吸内科p 体外研究发现，替加环素对不动杆菌敏感率高，可用于广 泛耐药不动杆菌的治疗。替加环素的临床疗效与 MIC 值 相关，对于 M
