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1、利用定量构效关系预测持久性有机污染利用定量构效关系预测持久性有机污染 物环境行为的研究进展物环境行为的研究进展1 前言持久性有机污染物( persistent organic pollutants，pops) 是具有环境持久性、生物蓄积性、半挥发性和高毒性的有机污染物的总称。pops 可以广泛分布于各种环境介质中，在全球范围内的大气、土壤/沉积物、水体、植物等介质中都已检测到 pops 的存在1。联合国环境规划署( unep) 称其是“世界面临的最大的环境挑战之一”2。定量构效关系(quantitative structure-activity/property relationship，qs
2、ar/qspr)最初是为了合理药物设计的需要而发展起来的，形成了一个定量药物设计的研究分支，对于设计和筛选生物活性显著的药物，阐明药物的作用机理均具有指导作用。特别是上世纪 70 年代后 ，计算机技术的飞速发展更促进了 qsar/qspr 的发展，使其达到了一个更高的水平，应用范围也越来越广泛3。 qsar/qspr 就是应用化学理论计算方法和各种数学统计分析方法，定量地描述和研究有机物的结构与活性/性质之间的相互关系，建立起 qsar/qspr 的数学模型。可靠的qsar/qspr 模型一旦建立，经过预测能力的检验，就可以用来预测新化合物的各种性质。qsar/qspr 研究中的基本假设是化合
3、物的性质或生物活性可以用描述化学结构的函数来表示4，即可以采用数学模型，将理论计算和统计分析二者结合起来研究系列化合物结构与其性质之间的定量关系。 qsar/qspr 研究不仅具有理论价值，同时也具有实用价值。研究取得的成果已经越来越多的被应用到各个领域，如有机化合物环境行为的评价、药物设计以及化工设计等等5，这样一来，就大大缩短了药物开发的过程，提高了化工生产的效率，降低了生产成本，节约了人力和物力。2 相关问题的研究进展2.1 持久性有机污染物的研究领域现状目前国内外对于 pops 的研究主要集中在以下几个方面：(1) 针对环境样品中 pops 的采样、分析与合成等基础方法研究；(2) 各
4、种环境介质中 pops 的含量水平测定，涉及水、气 、土壤、沉积物、各种生物样品、人体样品( 血清、母乳、头发) 等；(3) 基于 pops 在环境中的含量与分布情况，对其迁移转化机制的探讨、源与汇的解析；(4) pops 的毒理效应与生物有效性研究；(5) pops 的降解方法研究，受 pops 污染环境特别是土壤的修复技术与机理；(6) pops 的物理化学性质测定，如水溶性、蒸气压、亨利定律常数(h) 、辛醇-水分配系数( kow) 、有机碳-水分配系数( koc) 等；(7) pops 的持久性评价方法研究。总体来看，有关 pops 的研究还有大量工作要做，尤其是针对有机物持久性的评价
5、方法的研究还比较少，不同学者和机构对于 pops 的持久性的定义和评价方法不全一致，大多为定性描述。1995 年 11 月，联合国欧洲经济委员会( unece) 在长距离越境空气污染物公约( lr-tap) 中就 pop 物质和某些重金属的议定书草案中提出判定一种物质是否列入控制名单的依据是：(1) 大气中长距离迁移性基准为，空气中半衰期2d ，饱和蒸气压 1kpa；(2) 应当有候选物质通过大气接触情况、环境持久性、生物蓄积性和潜在效应的相关证据；(3) 根据国际公认的风险评价原则，对候选物质的长距离迁移、持久性或生物蓄积性造成重大环境影响和人体健康效应的评估结果；(4) 考虑社会经济、技术
6、或与控制有关的相关因素。在关于持久性有机污染物的斯德哥尔摩公约的附录 d 中规定，判别化学物质持久性的评价标准为6，表明该化学品在大气中的半衰期大于 2d、或者在水中的半衰期大于 60d、或在土壤/沉积物中的半衰期大于 180d 的证据；或该化学品具有其他足够持久性、因而足以有理由考虑将之列入本公约适用范围的证据。目前，定量评价 pops 持久性的方法主要有基于定量结构活性/性质相关( qsar/qspr) 方法、环境多介质模型法和基于环境中常见化学反应的反应常数测算法。qsar / qspr 方法主要以分子结构来推测有机物的理化性质，进而预测总持久性和长距离迁移能力；环境多介质模型方法根据物
7、质在各种环境介质中的分配和反应性来评价物质的持久性。2.2 定量构效关系概述2.2.1 定量构效关系的研究进展haunch 提出的定量构效关系(qsar)方法，使得计算机辅助药物设计成为一门完善和新兴的研究领域，随后又出现了 free-wilson 分析方法。haunch 和 free-wilson 模型都没有考虑化合物的空间结构，因此被成为 2d-qsar 方法。二维图形是表示化学结构最常用的方式。二维结构是典型的图形方式：以节点代表原子，以边代表化学键，描述了分子中原子的连接性信息，分子图形通常以矩阵方式表示。常用的绘制二维化学结构的软件有：chemdraw，chemwindows，che
8、msketch，isis/draw，hyperchem 等；从上世纪 70 年代末期至 90 年代前半期，3d-qsar 方法逐步发展起来，即各种在化合物三维结构基础上进行 qsar研究的方法。qsar/qspr 研究先后引出了很多新的结构参数，促进了对分子结构的研究 ，同时又促进了 qsar/qspr 的深入发展。qsar/qspr 的研究领域十分广阔，涉及化学、环境科学、生物学、药学等诸多学科7-10。用 qsar/qspr 方法对具有毒性、易富集、难降解的持久性有机污染物(又称难降解有机污染物)(pop)进行研究是国际研究的热点。被联合国首批列为需要采取国际行动的持久性有机污染物有 12
9、 种，因为这些化合物对生物具有免疫毒性、内分泌毒性、生殖发育毒性、致癌性等多种毒性效应。如多氯联苯、多氯联萘、多环芳烃等化合物的潜在毒性很大 ，具有难降解、高脂溶性以及生物富集性的特点。qsar/qspr 研究也用于工业化学品或废物的风险评价，对工业排放的有害废物及环境的检测往往缺乏充分的实验数据 ，用qsar/qspr 模型预测工业废物的有关性质不失为一种有效的方法。目前，在美国 cas 注册的化合物已经超过 5000 多万个，受时间和资金所限，人们不可能对众多的化合物一一进行测定，这些化合物的测试数据非常缺乏。用 qsar/qspr 模型去预测、预报未知化合物毒性，一定程度上能够为风险评价
10、提供科学依据。对这类物质建立 qsar/qspr 模型，预测其物理化学性质和毒性具有非常现实的意义。2.2.2 定量构效关系的研究方法（1）数据的收集建立数据集是建立 qspr/qsar 模型的第一步，而数据的可靠性是建立模型的关键。理论上要求样本的数目不能少于 10 个 ，否则建立的模型没有意义；实际上样本的数量都在几十个，甚至几百个。数据的来源很多，如研究者自己或他人的试验数据 ，或者从大量文献中收集的，或者摘自数据库的。在 qspr/qsar 研究中，样本数据的主要来源有：世界权威数据库，国内数据库。（2）选择描述符分子结构参数即描述符的选择与确定是 qsar/qspr 研究中非常重要的
11、环节。在具体的研究过程中，我们可以根据在具体的研究过程中，我们可以根据研究对象的不同，运用不同的方法来计算和选择建模所需的分子描述符。通过查阅文献发现：启发式方法(herristic method，hm)，逐步回归法(stepwise regression，sr)，线性判别分析(linear discriminant analysis，遗传算法(genetic algorithm，ga)，模拟退火算法(simulated annealing algorithm)，变量最优子集回归(leaps and bounds)等等许多方法都可以用来选择和计算描述符。图 1 分子描述符的分类（3）模型的建立
12、分子结构与性质之间可能存在线性关系，也可能存在非线性关系。对于线性问题，可以运用统计学中的线性回归方法：如多元线性回归(multiple linear regression，mlr)，主成分回归(principle component regression，pcr)，偏最小二乘法(partial least square，pls)，启发式方法(heuristic method，hm)等。对于非线性问题(生物、化学中的大多数问题都是非线性问题)，需要借助于非线性算法，常用的建模方法有人工神经网络(artificial neural network，ann)、支持向量机(support vecto
13、r machine，svm)、聚类分析法、遗传算法(genetic algorithm，ga)等。径向基函数神经网络(rbfnn)是人工神经网络的一种，具有最佳逼近的特性以及优化过程简单和训练速度快等优点，在 qsar/qspr 研究中得到了广泛应用。3 启发式方法及径向基函数神经网络在 qspr 关于持久性有机物评价中的应用启发式方法是一种简便快捷的线性方法，径向基函数神经网络是人工神经网络中应用最广泛的一种方法，已将其成功运用于各种色谱分析、分析化学、药物分析、环境化学等领域。利用启发式方法、径向基函数神经网络建立线性或非线性模型，可以归纳为以下几个方面：(1)可以对多种持久性有机化合物的
14、各种物理化学性质进行预测。如 rbfnn 与其他方法相结合，成功预测了烷烃的标准生成焓11、取代苯的临界压力12、有机化合物的临界温度13、有机化合物的热容14等等；应用 hm，结合非线性方法，预测化合物通过低密度聚乙烯的渗透系数15，也做过有关一般化合物的表面张力16和阴离子表面话性剂亲脂平衡值17的 qspr 研究。可见，要获得物质的各种物理化学性质，可以先用实验方法只测定一部分系列物的性质，然后建立这种 qspr 模型，就可预测其它系列物的性质，节省时间，减少成本。最新的文献显示，用 hm 和 rbfnn 方法预测 9,10醌类化合物的半波电位18，训练集的 r2 可达0.945；甚至可
15、以建立化合物定量结构最大吸收波长预测模型19，由此可见，用 hm 和 rbfnn 建立预测模型，几乎可以预测任何理化性质。(2) 预测持久性有机污染物、农药等对环境的影响20-22。有机污染对人体毒性的大小，通常是无法直接测定的。但生物分配胶束色谱却可以模拟生物细胞环境，因此在此色谱条件下进行有机污染物毒性的 qsrr 研究就具有非凡的意义。对生物胶束色谱中农药及污染物的定量构效关系21,22进行研究，结果表明建立的模型可以用来尝试预测更多的有机污染物在模拟的生物环境生物分配胶束色谱中的保留值，如果预测的保留值越小，可以初步判断出该化合物越容易透过生物膜，对生物就具有更强的毒性 。4 结语综上所述 ，有机物结构与保留性质之间存在线性关系，也可能存在非线性关系，大多数有机物与性质之间存在非线性关系。因此，非线性 rbfnn 模型的预测能力一般要好于线性 hm 模型。总之，启发式方法 、径向基函数神经网络在qsar/qspr 研究中的应用领域已十分广泛 ，但也存在一定的局限性 ，更进一步的应用与发展 ，就要借助与 qsar/qspr 研究密切相关的学科，如量子化学、计算机辅助设计、分子生物学等学科的的深入发展，实现各种新方法的结合，就可能解决目前神经网络在应用中的局限性，其应用领域将会进一步扩展，有待进一步研究和探讨。
