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1、胎儿染色体异常的的筛查与产 前诊断山东大学第二医院 段淑红前言产前筛查、产前诊断产科医师的职责预防出生缺陷的需要机遇与挑战效益与风险产前筛查在孕期针对某种特定的胎儿疾病,通过某些技术手 段在低危人群中筛查出高危人群并进行进一步的 诊断.目的:降低出生缺陷的发生产前筛查筛查指征：危害严重发病率较高, 人群分布明确筛查阳性有进一步明确诊断方法筛查方法较简易筛查费用明显低于治疗费用遗传性疾病-染色体异常染色体是人类遗传信息的载体其数量或结构的异常，均会导致遗传信息 的改变，出现异常临床表现染色体异常按照异常染色体的性质将染色体病分为常染色体 病(1-22号)和性染色体病（先天卵巢发育不全、 先天睾丸
2、发育不全）。按照染色体数目和结构可将染色体病分为数目异 常（整倍体、非整倍体）和结构异常（缺失、易 位、倒位、插入、环状染色体）。染色体异常常染色体疾病 21-三体 18-三体 13-三体 性染色体异常 45，X0 47，XYY 47，XXX染色体异常的筛查21 三体综合征（Down Syndrome）是目前为止人类已知的 5000多种遗传病中发病率最高的之一。在1 /6001 /800活产儿或1 /150次妊娠中有一 次发生几率。是造成儿童智力低下的最重要原因之一。 至今没有根治方法染色体异常的筛查 我国每年约2000万新生儿每年约有26600个DS儿出生我国现有大约60万以上的DS患者提高
3、产前筛查质量，及时诊断DS儿并适时终止 妊娠，降低和防止DS儿的出生成为迫切需要染色体异常的筛查 DS患儿生活不能自理给家庭造成了极大的精神和经济负担给社会也带来很大的负担影响全民族的整体素质的提高21三体症的产前筛查21三体症临床表现：智力发育迟缓，二十余岁出现早老性痴呆样病 理改变肌张力减低特殊的面部异常：眼距宽、鼻梁低平或鼻骨缺 如、眼裂小歪斜、内呲赘皮、耳位低、伸舌手足异常、通贯掌、五指屈曲其他5070%伴先心病、白血病的发生率高10 20倍21三体症的产前筛查一、母血清学筛查：孕早期筛查是在妊娠第13 个月孕中期筛查是在妊娠第46 个月筛查阳性者将建议接受羊水染色体检测确诊诊断, 一
4、般需在孕中期约20 周左右进行引产等终止 妊娠手术。 目前国际上以孕24 周前引产为限期。21三体症的产前筛查母血清筛查标记物主要有:甲胎球蛋白(AFP) 游离雌三醇(E3) 人类绒毛膜促性腺激素(hCG) 等妊娠相关血浆蛋白A ( PAPP-A) 抑制素A ( Inhibin A) 游离hCG等历史回顾1984年Merkatz等首次报道怀有染色体异常特别 是DS胎儿的孕妇的血清aFP水平偏低。aFP是一种糖蛋白，妊娠早期由卵黄囊合成，之 后由消化道和肝脏合成。经胎儿尿和羊水代谢 。aFP孕13周前在胎儿血清及羊水中稳定升高，其 后迅速下降。1987年，发现怀有DS胎儿的母血中人绒毛膜促 性腺
5、激素（HCG）的水平是正常孕妇的2倍。非结合雌三醇（uE3）的水平比正常低25% 。21三体症的产前筛查HCG：(Human Chorionic Gonadotropin)一种糖蛋白，由a亚单位和亚单位组成，亚单 位决定激素的特定功能HCG从胚胎种植开始至妊娠8周逐渐升高，8-12 周是平台期，12-18周开始下降，此后又是平台 期直至足月21三体症的产前筛查非结合雌三醇（unconjugated estriol uE3）是 在胎儿肝脏由硫酸脱氢表雄酮转化为16-a-羟基 硫酸脱氢表雄酮，然后在胎盘转化为uE3与AFP相同，怀有DS 儿的孕妇血清uE3水平较 正常孕妇偏低（约25%）21三体症
6、的产前筛查抑制素A（Inhibin A）一种二聚体的糖蛋白，一个a亚单位和A亚单位 以二硫键相连。妊娠期Inhibin A由黄体继而胎 盘合成与HCG相同，在怀有DS 儿的孕妇血清中 Inhibin A 升高有资料显示Inhibin A 在DS儿母体血清水平为 1.79 MOM，假阳性率5%（一）孕妇年龄筛查法唐氏综合征的风险是随着孕妇的年龄增长而增 加的 。35岁为高风险。现在已不单独使用孕妇年龄筛查法, 而是将孕 妇年龄加入到多指标筛查方案中。（二） AFP +E3 + hCG筛查法三联筛查:uEAFP+hCG(Free -hCG, - hCG)该组合适合于中期筛查。其后的许多筛查方案都是
7、以该方案为基础进行 改良或参考该方案的基本原理进行组合而成的 。此方法唐氏综合征胎儿的检出率可达65 % , 假 阳性率为 5%。（三）PAPP-A +-hCG筛查法PAPP- A( 妊娠相关蛋白- A)是产生于胎盘合体 滋养层的大分子蛋白复合物。本组合属早孕期筛查法。在孕813周时测定母体PAPP-A 及游离-hCG 水平,唐氏综合征的检出率为62 % , 假阳性率 为5 %。（四）抑制素A筛查法( Inhibit A)1995 年发现早孕期唐氏综合征母体血清中抑制 素A 水平显著高于正常孕妇,其来源可能是胎盘 的合体滋养层。它可将筛查时间提前到早孕( 孕10 13周)。抑制素A 筛查法比“
8、三联筛查法”更简便、易 行。（四）抑制素A筛查法( Inhibit A)无需计算风险率, 仅用浓度值即可较准确地筛 查唐氏综合征。该法检出率为60 % ,假阳性率为4%。Inhibin A可 与三联筛查组成四联筛查。检出率可达70% 。但此法由于试剂较昂贵, 目前大多数医院的实 验室未能广泛使用。孕中期筛查方案二联筛查:AFP+hCG(Free -hCG, -hCG)三联筛查:uE3+二联四联筛查:InhabinA+三联联合筛查:早孕筛查+B超+三联序惯筛查:同上,只出一份报告18三体筛查18三体也可以用三联筛查，怀有18三体胎儿的母亲血清 hCG、AFP和uE3水平降低。（三低）当该三项指标
9、中的一项低于特定的切割之后可以作为行 羊水穿刺的指征。AFP0.75 MOMhCG0.55 MOMuE3 0.60 MOMBrumfild等（2000）报道B超结合血清筛查可使18三体 检出率提高至80% 。其他筛查指标ADAM 12 (ADisintegrin And Metalloprotease) 解聚素金属蛋白酶Hyperglycosylated hCG ：利用高糖基化 hCG 结合超声指标，DS检出率为91.3%TPA (tissue Polypeptide Antigen)（五）血清及血浆中免疫标记胎儿细胞分析19 世纪末已有科学家提出采用母体外周血清或 血浆进行胎儿细胞培养, 分
10、析产前诊断染色体 异常疾病。过去5年的努力不断证实：母血清及血浆中免疫 标记胎儿细胞分析该检验可以提高早期诊断的 效果。在早期检查中也可以作为常规验血的一环,同时 可以避免因侵入性检验而带来的风险,减少对母 婴的损害, 使对孕妇产生的精神影响及痛苦减 少至最低（六）孕妇外周血中胎儿游离DNA近期的研究重点已转移到孕妇血浆中的游离胎 儿DNA（cell-free fetal DNA），以及利用实 时定量PCR在男胎妊娠中量化母血中胎儿DNA。有关21三体妊娠中游离胎儿DNA的含量，目前仍 有互相矛盾的证据：一些研究报导其含量升高 ，而另一些则指与染色体正常妊娠无异。游离胎儿DNA能否成为21三体
11、症筛查的另一个母 体血清标记，尚有待观察。筛查指标的其它影响因素体重： Graaf等对2449例单胎妊娠中这些因素 对血清生化指标的影响进行分析,发现孕妇体重 与生化指标值呈显著的负相关。吸烟： 吸烟孕妇的PAPP-A值显著降低。 Rudnicka等分析了吸烟对中孕期母血清生化指 标的影响,表明与不吸烟者相比,吸烟孕妇的AFP 值升高5%, uE3值降低4% ,游离-HCG值降低 20%, 抑制素A值升高62%。筛查指标的其它影响因素性别：女性胎儿的游离-HCG的值显著升高。双胎：Spencer等对159例双胎妊娠与3466例正 常单胎妊娠早孕期游离-HCG + PAPP-A +NT的 筛查情
12、况进行对比,发现双胎妊娠的母血清游离 -HCG值平均升高2.09倍, PAPP-A值平均升高 1.86倍。 筛查高风险的处理首先应行B超检查核对孕周（以双顶径为准）再次校对风险率如仍为高危：仅代表可能而不是确诊，应到遗 传咨询门诊就诊。建议羊穿染色体核型分析确诊充分告知病情，是否继 续妊娠由孕妇和家属决定二 超声波检测筛查唐氏综合征的应用由于唐氏综合征是人类染色体异常中最为常见 的以智力障碍为主的先天性发育异常, 具有多 部位发育异常的特征。通过超声波筛查和对母体血清标记物的筛查, 其阳性检出率可高达80 %90 %或以上。超声波诊断具有对孕妇无损伤、安全、易行、 经济、诊断率较高等特点, 可
13、广泛使用于普查 。常用指标如下:1 、胎儿颈部半透明组织厚度 ( nuchalt ranslucecy , N T)有报道,胎儿NT的出现患唐氏综合征或其他三体 综合征的机会将会高出13倍,在孕1022 周中 具有诊断意义,但以孕1014 周诊断价值最高 。 NT是指胎儿背侧唐氏综合征胎儿最有效的指标 。早期三体胎儿（21、18、13）比相应孕周值 多出2.5-3mm，中期值多出6mm。胎儿颈部半透明组织厚度NT增厚的原因可能与胎儿因染色体异常导致心 血管畸形而出现早期严重心脏畸形如心室间隔 缺损、主动脉狭窄等出现的心功能衰竭,而头面 颈部血管及淋巴管发育不全所致2 、股骨长度与肱骨长度身体短
14、小是唐氏综合征的显著临床特征, 胎儿 长骨的测量对于产前超声诊断具有重要的临床 意义。股骨短小在唐氏综合征胎儿中的平均发生率为 45 % , 在正常胎儿中为8 %。肱骨短小在唐氏 综合征胎儿中的平均发生率为41 % , 在正常胎 儿中为7 % 在孕早期由超声波检查对辨别骨骼发育不良并 不敏感, 诊断率低, 所以长骨的测量适用于孕 中期进行。3 、心脏异常心内灶性回声: 遗传学诊断应用是从20世纪80 年代开始的,认为它与胎儿的染色体病有关 灶性回声是指在两侧心室腔内的一个分离区域 , 它的回声程度近似于胎儿骨骼的回声程度,这 在孕中期的检查中是一个常见的现象。心内灶性回声的出现伴随母亲具有高危
15、因素及 血清生化检查和其他超声波检查异常, 应考虑 其胎儿具有染色体异常的危险性,在唐氏综合征 胎儿的发生率为22.7 % 。4 、胎儿鼻骨发发育不良1866 年Down 报道唐氏综合征胎儿脸部扁平及 鼻发育不良及细小方法为在妊娠1522 周时,以超声波在胎儿的 正侧位上观察胎儿的鼻骨发育, 如胎儿鼻骨缺 损2.5 mm, 其中60 %为唐氏综合征患儿该项指标的敏感性及特异性较高超声诊断胎儿畸形u 正常结构缺如：如无脑儿u 赘生物的形成：如畸胎瘤u 阻塞所致的脏器扩张：如脑积水u 疝的形成：如脑膨出u 胎儿结构的大小异常：如小头畸形u 胎儿脏器异常：如胎儿心脏结构缺陷u 其他：羊水过多或过少u 单脐动脉：MRI对胎儿畸形的诊断MRI检查 超快MRI扫描技术：用于颈部肿瘤、畸胎瘤等肿瘤的诊断用于颅脑畸形及内脏畸形的诊断等介入性产前诊断胎儿染色体异常的诊断，需要使用侵入性测试 进行。 入侵性测试必须由受过适当训练及有经验的人 员进行产前诊断技术的发展1950年代羊膜腔穿刺术首先应用于临床进行胎 儿性别鉴定及胎儿Rh溶血性疾病的诊断1966年Steele和Breg成功地进行了羊水细胞培 养及核型分析使羊穿广泛应用于染色体病和先 天性代谢病的产前诊断产前诊断技术的发展1975年鞍钢医院首先报道经宫颈盲吸法绒毛活 检成功地进行了胎儿性别鉴定1983年Simoni应用绒毛组织成功进
