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1、肝功能不全重庆医科大学基础医学院 病理生理教研室 林玲概 述1肝性脑病2肝肾综合征3目 录第一节 概述肝脏的大体解剖图肝脏的功能肝是人体最大的腺体。 有强大的机能储备、再生能力。 肝的生理功能： v物质代谢中心 糖、脂肪、蛋白质、电解质 v分泌、排泄功能 胆红素 v生物转化功能 药物、毒物、激素 v免疫功能 Kupffer细胞受损肠源性内毒素血症 v合成功能 蛋白质、凝血物质、抗凝物质一、肝脏疾病的常见病因和机制致病因素病因及疾病 生物性因 素甲、乙、丙、丁、戊、己、庚型肝炎病 毒及细菌、阿米巴肝脓肿、肝吸虫、血 吸虫等寄生虫 化学性因 素杀虫剂、磷、锑、四氯化碳、三氯乙烯 、氯仿、硝基苯、三
2、硝基甲苯等工业毒 物；抗生素、中枢神经类药、麻醉剂等 药物；慢性酒精中毒 遗传性因 素肝豆状核变性、原发性血色病、半乳糖 血症、I-III型高脂血症、酪氨酸血症 等 免疫性因 素原发性胆汁性肝硬化、慢性活动性肝炎 、原发性硬化性胆管炎等 营养性因 素饥饿、摄入黄曲霉素、亚硝酸盐等二、肝脏细胞与肝功能不全肝小叶结构肝小叶模式图小叶间A、V肝板肝窦中央静脉小叶下静脉肝细胞电镜模式图肝功能不全 (hepatic insufficiency)肝细胞损伤代谢、分泌、合成、解毒与免疫功能黄疸、出血、继发性感染、 肾功能障碍、肝性脑病其晚期阶段称为肝功能衰竭，临床主要表现为 肝性脑病和肝肾综合征。（一）肝细
3、胞损害与肝功能障碍代 谢 障 碍糖代谢障碍：低血糖（肝细胞死亡，肝糖原不能转变成葡萄糖，胰岛素灭活减少）蛋白质代谢障碍：白蛋白合成减少，运载蛋白功能 障碍葡萄糖耐量实验：受检者口服一定量的葡萄糖后，定时测 定血中葡萄糖含量，服后若血糖略有升高，两小时内恢复服前 浓度为正常；若服后血糖浓度急剧升高，2-3小时内不能恢复 服前浓度则为异常。临床上常对症状不明显的病人采用该实验 来诊断有无糖代谢异常。糖耐量降低：表现为血糖增高幅度高于正常人，回复到空腹水 平的时间延长。如：糖尿病，甲亢，严重肝病和糖原累积病。糖耐量增高：空腹血糖值正常或偏低，口服糖后血糖浓度上升 不明显，耐量曲线平坦。多见于内分泌功
4、能低下，如甲状腺功 能低下、肾上腺皮质功能低下和垂体功能低下。水 电 解 质 代 谢 紊 乱肝腹水： 门脉高压；血浆胶体渗透压降低； 淋巴循环障碍；钠、水潴留（GFR降低，醛固酮增多，ANP减少）电解质代谢紊乱： 低钾血症（醛固酮 ）；低钠血症（ADH ）肝硬变时肝腹水的发生机制胆 汁 分 泌 和 排 泄 障 碍胆红素的摄取、运载、酯化、排泄障碍可导致高 胆红素血症或黄疸胆汁酸的摄入、运载或排泄障碍可导致肝内胆汁 淤积凝血功能障碍：肝功能严重障碍可诱发DIC生物 转化 功能 障碍药物代谢障碍，易发生药物中毒解毒功能障碍，毒物入血增多激素灭活功能减弱（胰岛素，醛固 酮，ADH等）（二）肝Kupf
5、fer细胞与肠源性内毒素血症kupffer细胞被激活，对肝细胞产生损害作用kupffer细胞功能障碍可导致肠源性内毒素血症1.内毒素入血增加：大量侧支循环；肠粘膜屏障功 能下降2.内毒素清除减少1.产生活性氧2.产生多种细胞因子（TNF-, IL-1, IL-6, IL-10）3.释放组织因子，引起凝血（三）肝星形细胞与肝纤维化肝星形细胞：占肝细胞总数5%；贮脂；胞体收缩，调节肝窦血流。失去脂肪滴，并增殖表达平滑肌肌动蛋白，向肌成纤维细胞转化蛋白合成旺盛，收缩能力增强合成大量的I型胶原纤维基质金属蛋白酶(MMP)表达降低；金属蛋白酶组织抑制物(TIMP)表达增强星 形 细 胞 被 活 化（四）
6、肝窦内皮细胞与肝功能障碍肝窦内皮细胞：占肝脏细胞总数13%；血栓调节 蛋白表达低下，抗凝活性低；通过小孔调节血液-肝细胞间的物质交换。介导Kupffer细胞与内皮细胞的黏附介导肿瘤细胞与内皮细胞的黏附产生一些生物活性物质和细胞因子，导致肝细胞损害（五）肝脏相关淋巴细胞与肝功能障碍肝脏相关淋巴细胞（Pit细胞）：占肝细胞总数 0.5%；肝大颗粒淋巴细胞。有致密颗粒和杆状核 心小泡。致密颗粒含有穿孔素、蛋白聚糖分子等核心小泡含有强杀伤性物质黏附于肝窦内皮细胞和肝细胞，产生损伤作用【肝性脑病，hepatic encephalopathy 】是指继发于严重肝脏疾病的精神、神经综合症 。第二节 肝性脑病
7、死亡率很高。临床表现为一系列神经、精神症状。死亡率很高。临床表现为一系列神经、精神症状。用用“ “肝昏迷肝昏迷” ”这种说法不恰当。这种说法不恰当。一、肝性脑病的病因与分类内源性外源性病因急性严重肝病 (重症肝炎)慢性肝病伴门-体分 流 (肝硬化) 机理肝脏不能处理 毒性代谢产物毒性产物绕过肝脏诱因70%为自发性需诱因 血氨浓度不增高 （非氮性肝性脑病 ）增高 （氮性肝性脑病）肝功能严重损伤不同程度损伤 病程与预 后发病急 死亡率90%病程缓慢 反复发作昏迷 治疗方法左旋多巴降低血氨一期（前驱期）：轻微性格、行为改变、轻微扑翼样震颤。二期（昏迷早期）：人格障碍、睡眠障碍、行为失常为主。 常出现
8、明显扑翼样震颤。三期（昏睡期）：以昏睡和精神错乱为主。昏睡但能唤醒。四期（昏迷期）：意识丧失，不能唤醒，进入昏迷阶段。肝性脑病的分期二、肝性脑病的发病机制急性或慢性肝细胞功能衰竭，肝脏功能失 代偿，毒性代谢产物在血循环中堆积而致脑细 胞的代谢和功能障碍。氨中毒学说氨中毒学说假性神经递质学说假性神经递质学说血浆氨基酸失衡学说血浆氨基酸失衡学说氨基丁酸学说氨基丁酸学说在严重肝病时，机体内氨生成过多而 肝脏对氨的清除能力下降，致使血氨水平显 著升高，高浓度的氨通过血脑屏障进入脑组 织，引起脑功能障碍。（一）氨中毒学说1.生理情况下体内氨的来源食物蛋白质分解成氨基酸后产氨 自血液弥散至肠腔的尿素分解产
9、氨 肾小管上皮谷氨酰胺分解产氨 组织（肝、肾、脑、肌肉等）腺苷酸分解产氨2.氨的清除 肝脏经鸟氨酸循环合成尿素由肾排出体外 肾小管上皮产氨与 H+ 结合成胺盐排出（一）氨中毒学说NH3 + H+ NH4+脂溶性水溶性食物蛋白肠道 a.a.大部分吸收结肠(小部分)a.a.氧化酶 -酮戊二 酸 NH3肝鸟氨酸循环尿素75经肾排出25肠肝循环血中尿素肠腔细菌尿素酶NH3门静脉正常代谢过程肾小管上皮 谷氨酰胺脱NH3肌肉 腺甘酸分解产NH3肝脏鸟氨酸循环鸟氨酸瓜氨酸精氨酸尿素（ 2NH3+CO2尿素+H2O 消耗 4ATP）NH3NH3ATP Others尿素尿素尿素酶尿素酶氨基酸氨基酸 氧化酶氧化酶
10、NHNH3 3NHNH4 4+ +HH+ +OHOH- -粪粪 鸟AA 循环尿素尿素腺苷酸腺苷酸谷氨酰胺谷氨酰 胺酶75%25%NH3GenerationGeneration IntestineIntestine KidneyKidney MuscleMuscleClearanceClearance Urea CycleUrea Cycle Others正常人血氨的来源与去路NHNH3 3proteinNH3NH3ureaNormalNormalmetabolism metabolism氨产生增多肠道产氨肝硬化(门静脉血流受阻、胆汁分泌）食物蛋白质消 化吸收排空障碍 细菌产氨上消化道出血蛋白质
11、在肠道内细菌作用下产氨肝肾综合征氮质血症胃肠道的尿素肠内细菌 尿素酶作用产氨肌肉产氨 肌肉收缩 肌肉中腺苷酸分解肾脏产生少量氨 呼碱、应用碳酸酐酶抑制剂利尿肠道pH的影响血氨增高的原因pHpH NH4+NH3肠腔中氨的吸收情况取决于肠腔中PH 。 酸透析：肠道pH5时,肠道不吸收NH3 ，反而向肠腔排NH3。鸟氨酸循环障碍琥珀酰 精氨酸精氨酸鸟氨酸瓜氨酸酶氨+CO2氨甲酰 磷酸盐尿素肝严重受损，底物 , ATP , 酶活性门-体分流氨绕过肝脏2）氨清除不足：血氨增高的原因Liver Liver failurefailure 肝衰竭肝衰竭proteinNH3NH3ureaBlood NH3Liv
12、er Liver failurefailure 肝衰竭肝衰竭proteinNH3NH3ureaBlood NH3Shunting Shunting CirculationCirculation 门门- - 体分流体分流NH31.干扰脑的能量代谢血氨增多引起肝性脑病的机制 氨抑制丙酮酸脱羧酶活性NADH、乙酰辅酶A生成减少影响三羧酸循环 ATP生成NADHNADNH3丙酮酸乙酰CoA丙酮酸脱羧酶（- ）ATPATP产生产生1.干扰脑的能量代谢血氨增多引起肝性脑病的机制 -酮戊二酸消耗参与三羧酸循环的量减少ATP生成 NADH消耗，妨碍呼吸链的递氢过程ATP生成 糖酵解ATP生成ATPATP产生产
13、生NADHNADNH3NH3-酮戊二酸谷氨酸谷氨酰胺ATPATPATP消耗消耗氨与谷氨酸合成谷氨酰胺消耗大量ATP2.脑内神经递质改变兴奋性递质谷氨酸、乙酰胆碱减少抑制性递质谷氨酰胺、-氨基丁酸增多 血氨增多引起肝性脑病的机制草酰乙酸琥珀酸柠檬酸-酮戊二酸谷氨酸谷氨酰胺NH3 ATPNADH NADNH3丙酮酸乙酰辅酶A乙酰胆碱胆碱NH3-氨基丁酸NH3脑内神经递质发生改变脑内神经递质发生改变3.干扰神经细胞膜离子转运 氨可干扰神经细胞膜上的钠泵的活性，影响复极 后期膜的离子转运，使膜电位变化和兴奋性异常。氨与钾离子有竞争作用，影响Na+、K+在神经细胞膜内外 的正常分布，从而干扰神经的传导活
14、动。 细胞Na+-K+- ATP酶Na+Na+K+K+NH3血氨增多引起肝性脑病的机制（二）假性神经递质学说由于假性神经递质在网状结 构的神经突触部位堆积，使神经 突触部位冲动的传递发生障碍， 从而引起神经系统功能障碍而导 致昏迷。脑干网状结构上行激动系统功能维持大脑皮质的兴奋性睡眠的周期与醒觉网状结构神经递质乙酰胆碱去甲肾上腺素，多巴胺，5-HT氨基丁酸，谷氨酸假性神经递质生成途径假性神经递质：肝功能障碍时体内产生的一类与正常神经递质结构相似，并能与正常递质受体相结合，但几乎没有生理活性的物质。如苯乙醇胺，羟苯乙醇胺。（三）血浆氨基酸失衡学说特征：芳香族氨基酸（AAA)升高 苯丙氨酸、酪氨酸
15、、色氨酸支链氨基酸（BCAA)减少缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸原因及机制：胰高血糖素增强组织蛋白分解代谢 肝功能障碍 芳香族氨基酸释放入血芳香氨基酸降解减少胰岛素组织摄取和利用支链氨基酸苯乙胺苯乙醇胺脱羧-羟 化酪胺羟苯乙醇胺脱羧-羟化AAAAAABCAABCAA血脑屏障5-羟色氨酸5-羟色胺羟化脱羧多巴多巴胺去甲肾上腺素苯丙aa酪aa色aa5-羟色胺是中枢神经系统中的一个抑制性递质，是去甲肾上腺素的拮抗物。脑内5-羟色胺增高可引起睡眠，故认为它可能是引起肝性昏迷的一个重要原因。 （四） GABA学说谷氨酸-氨基丁酸 （GABA）谷氨酸脱羧酶与突触后膜GABA受体结合-细胞外氯离子内流神经原出现超极化抑制昏迷肝清除能力 GABA 抑制中枢神经系统功能血脑屏障1 硫醇、酚及短链脂肪酸对脑神经细胞的毒性含硫氨基酸-HS-CH3, HS-CH2CH3酪氨酸/酪胺-酚短链脂肪酸-8个碳原子以下抑制Na+-K+ATP酶2 毒性物质甲基吲哚与吲哚的毒性作用色氨酸-甲基吲哚、吲哚 抑制脑细胞呼吸（五）其他神经毒质在肝性脑病发病中的作用毒性的协同作用氨、硫醇、和短链脂肪酸的协同增强毒性氨与GABA的协同作用氨抑制GABA转氨酶的活性
