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1、从最新循证证据看EGFR-TKI的获益最大化上海复旦大学附属肿瘤医院 樊旼肺癌分子亚型：非小细胞肺癌TakashiKohno et al., Transl Lung Cancer Res 2015; 4(2): 156-164.中国NSCLC西方NSCLC患者种族是EGFR突变状态的独立预测因子可能为EGFR（+）（51.8%）可能为EGFR（-）（48.2%）吸烟状态/包数年是EGFR突变状态的独立预测因子可能为EGFR（+）的不吸烟腺癌人群（60.7%）可能为EGFR（-）的不吸烟腺癌人群（39.3%）Shi Y et al. , J Thorac Oncol 2014; 9(2): 15
2、4-162.亚洲亚裔腺癌人群具有约50%的EGFR高突变率Trial N （EGFR m+）EGFRM+ORR（%）PFS（月）HR PFSIPASS26119缺失 / L858R +其他（8）71.2 vs 47.39.8 vs 6.40.48First-SIGNAL4219缺失 / L858R84.6 vs 37.58.4 vs 6.70.61WJTOG 340517219缺失 / L858R62.1 vs 32.29.6 vs 6.60.49NEJGSG00222419缺失 / L858R +其他（6）73.7 vs 30.710.8 vs 5.40.30OPTIMAL15419缺失 /
3、 L858R83 vs 3613.1 vs 4.60.16EURTAC17319缺失 / L858R58 vs 15 9.7 vs 5.20.37ENSURE21019缺失 / L858R62 vs3411 vs 5.6 0.34LUX-LUNG 330819缺失 / L858R +其他（11）61 vs 2211.1 vs 6.90.58LUX-LUNG 636419缺失 / L858R +其他66.9 vs 23.011.0 vs 5.60.28Mok et al., NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al., Lancet Onco
4、logy 2010, Maemondo NEJM 2010, Zhou et al., ESMO 2010, Rosell Lancet Oncol 2012, Yang JC et al., ASCO 2012, Wu YL et al., ASCO 2013九项随机研究奠定了EGFR-TKI在 EGFR突变阳性患者中的一线治疗地位EGFR TKI的获益应立足于EGFR 突变患者（获益基础）（获益基础）n事件 n (%)中位值 (月)95% CI仅接受化疗*2117 （81）11.707.29 22.87仅接受EGFR TKI3322（67）20.6716.62 28.32接受化疗和 EGF
5、R TKI9450（53）30.3925.99NRZhou et al., ASCO 2012, abstr 7520.1.00.80.60.40.20 0510152025303540时间 （月）OS 的概率接受化疗和EGFR TKI 的患者 vs 仅接受化疗的患者 p=0.0001仅接受EGFR TKI的患者 vs 仅接受化疗的患者 p=0.057Log-rank p value G 2.1月 WJOG5108L 2014头对头1A559例/腺癌人群PFS EG 1.0月Pooled 分析 2014汇总分析1A1476例/EGFR突变PFS EG 3.7月CTONG0901 2015头对头
6、 1A256例/EGFR突变PFS EG 2.6月多项临床研究均提示了特罗凯与吉非替尼 相比的疗效优势小 结厄洛替尼的AUC、 血脑屏障透过率和 脑脊液浓度均高于 吉非替尼，且血药 浓度足够抑制EGFR 突变型NSCLC特罗凯相对于吉非 替尼的PFS优势在不 同的头对头研究均 得到验证特罗凯相对于吉非 替尼的PFS优势在 多项大样本汇总及 meta分析中均得 到验证药代动力学（AUC、血药浓度、脑脊液浓度、透过率）头对头临床研究（台湾研究、 WJOG5108、 Ctong0901 二线突变亚组）汇总及Meta分析（Pool Analysis 2014、Meta Analysis 2014）如何
7、最大化EGFR-TKI疗效?（获益最大化）获益最大化） l 不同突变类型的获益人群l Which TKI？l TKI与其它治疗联合？TKI与其它治疗的联合TKI化疗抗血管 治疗其它小 分子抑 制剂免疫 治疗放疗/期或复发性NSCLC 非鳞癌 EGFR突变+外显子19缺失/L858R* 初治 ECOG PS 0-1 （n=150）PD特罗凯 150mg/d 贝伐珠单抗 15mg/kg iv q3w特罗凯 150mg/dR1:1PD分层因素：性别、分期、吸烟史、 EGFR突变类型主要终点：PFS（RECIST v 1.1,独立审查）次要终点：OS、肿瘤缓解、QoL、安全性探索性终点：标记物评估一项
8、随机化、开放标签研究，评估特罗凯联合贝伐珠单抗（EB）vs 特罗凯单药（E）治疗 EGFR突变NSCLC患者的疗效共入组154例患者，每组各77例KATO T et al., 2014 ASCO Abstract 8005.特罗凯 +贝伐珠单抗 JO25567（期，日本）时间 （月）PFS(%)1.0000.20.40.60.84812162024289.716.0KATO T et al., 2014 ASCO Abstract 8005.主要终点：PFS（独立审查）N中位PFSHRP值特罗凯+ 贝伐单抗7516.00.54（ 95%CI： 0.36-0.79 ）0.0015特罗凯779.7
9、主要终点：安全性和耐受性 次要终点：ORR、24周PFS率*患者既往未系统化疗，可以接受过EGFR-TKI治疗。入组21例患者，其中20例曾接受TKI治疗，1例未接受TKI治疗。*疗效评估采用RECIST1.1标准，第11周、17周、23周进行评估，随后每3月评估1次，直至疾病进展。*安全性评估采用NCI CTCAE 4.0标准。研究者评估不良反应与治疗药物相关时则定义为治疗相关不良反应。高级别不良反 应如达到研究方案规定的nivolumab停药标准时则停止所有药物治疗。因厄洛替尼相关毒性反应停止厄洛替尼治疗者可以继 续接受nivolumab单药治疗。因不良反应进行厄洛替尼剂量调整时可参考说明
10、书。N. A. Rizvi et al., 2014 ASCO Abstract 8022. IIIB/IV期非鳞癌 既往未化疗* EGFR突变阳性 PS 0-1（N=21）Nivolumab 3 mg/kg IV Q2W + 厄洛替尼150 mg PO QD直至疾病进展* 或出现不可耐受 毒性反应*Nivolumab联合厄洛替尼治疗EGFR突变NSCLC 研究设计既往厄洛替尼治疗（N=20）既往未接受厄洛替尼治疗（N=1）ORR，n（%）95%CI4（19%）5.4，41.9持续缓解，n（%）2（10%）1（100%）最佳缓解状态，n（%）CR00PR3（15%）1（100%）SD9（45%
11、）0PD8（38%）0中位缓解持续时间（DOR ），周（95 CI）NR（60.1周）患者缓解持续时间,周60.1、64.6、7072.3SD持续，n（%）3（15%）0患者SD持续时间,周9.9+、15.7、22.3、22.7、22.7 、29.4、35.9、52.7、53-3例RP，9例SD（其中3例分析时仍处于SD,4例SD24周），既往未使用TKI患者接近CR（SD72.3周）N. A. Rizvi et al., 2014 ASCO Abstract 8022.研究结果：ORR、DORNivoluma+厄洛替尼 N=21PFS24周PFS率, %（95 CI）51（2870）中位PF
12、S, 周（区间）29.4（4.681.7+）OS1年OS率, %（95 CI）73（46,88）中位OS, 周（区间）NR（10.7+ 86.9+）l 24周PFS率为51，中位PFS 29.4周l 1年OS率为73，中位OS尚未成熟N. A. Rizvi et al., 2014 ASCO Abstract 8022.研究结果：PFS、OS总结:从最新循证证据看EGFR-TKI的获益最大化 TKI药物选择的疗效比较特罗凯相对于吉非替尼的PFS优势在多项头对头临床研究及大样本汇总、meta分析 中均得到验证 特罗凯与贝伐单抗、Nivolumab等联合治疗EGFR突变NSCLC患者的疗效 良好 EGFR TKI的获益应立足于EGFR 突变患者19和21位点不同临床获益提示我们需要进一步研究谢谢!
