原发性中枢淋巴瘤课件

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1、原发性中枢神经系统淋巴瘤的 治疗策略流行病学原发性中枢神经系统淋巴瘤 (PCNSL)是一类罕见的侵袭 性非霍奇金淋巴瘤 占所有结外淋巴瘤的 46% 占所有原发CNS肿瘤的3% 年化发病率 0.47/10万百万？ 人 中位相对生存(RS)期14个月Ferreri A 25(1):119-30; NCCN Guideline for Central Nervous System Cancers, version 1.2013; Villano JL et al, Br J Cancer. 2011;105(9):1414-8; OBrien PC, Seymour JF. Lancet. 2009

2、 Oct 31;374(9700):1477-8.病灶分布部位%大脑半球 38%丘脑/基底节区16%胼胝体14%脑室旁12%小脑9% lPCNSL易累及脑实质，还 有约20%的病人眼部受 累。lPCNSL易侵袭室管膜下组 织，进而通过脑脊液播散 至脑脊膜。l约有16%的PCNSL病人有 脑脊膜受累。l单纯软脑膜受累而无脑实 质占位表现者 60岁 ECOG体能评分(PS)24 血清LDH水平高于正常值 CSF蛋白水平高于正常值 深部脑区*受累Ferreri A et al, J Clin Oncol 2003;21(2)266-72* 深部脑区包括基底核、胼胝体、脑室周围区、脑干和/或小脑IES

3、LG预后指数根据5个独立不良预后因子进行危险度分层，高危 组预后差。风险等级与预后： 低危组 01 个不良预后因素 中危组23 个不良预后因素 高危组45 个不良预后因素Ferreri A et al, J Clin Oncol 2003;21(2)266-72仅包括所有5项指标数据完整的患者生存率（%）1008060402000-1 (n=21)2-3 (n=39)4-5 (n=15)P=0.00040122436 时间（月）治疗原则l不主张手术；l单独放疗无优势；l化疗后联合放疗的疗效优于单独放疗；l化疗是主要的治疗手段，化疗后是否需补加放 疗，尚有争议。治疗原则l尽量避免手术切除病灶，只

4、用于活检： 立体定位活检优于常规开颅手术 手术切除淋巴瘤不能够提高病人的生存率，甚至导致 神经系统症状恶化，推迟化疗开始时间 l组织学检查前使用皮质类固醇激素，可能会对正 确诊断造成干扰，因此应避免使用激素 紧急状况下（例如通过脱水治疗无法控制的颅高压） 可以使用。治疗原则l化疗联合放疗优于单纯放疗。 1990s前，多采用单纯放疗，平均生存12-16个 月。l多项前瞻性研究证实，放疗前给予适当的 化疗可使完全缓解率达到30-87%，5年OS 可达30-50%。 化疗根据血脑屏障透（BBB）过性，可选的化疗药物分为三类：l药物的血脑屏障透过性差，并且因毒性无法大剂量使用 如蒽环类抗生素、长春花-

5、生物碱类等，其组成的方案 如CHOP，几乎对PCNSL无效l药物透过血脑屏障的能力较差或中等，但是大剂量使用安 全，因此也能在中枢神经系统达到治疗浓度 如MTX、-AraCl药物能较好透过血脑屏障，常规剂量即可在中枢神经系统 达到治疗浓度 如类固醇激素MTX最常应用l常规剂量的MTX透过血脑屏障进入CNS的能力差, MTX剂量小于3g/m2时，脑脊液中的药物浓度常低于杀灭肿瘤细胞的有效浓度。l大剂量（3g/m2)、快速静脉给药可在脑实质及脑脊液中达到有效药物浓度（1mol/L l如果3小时内快速静滴3g/m2的MTX，可持续达到 到脑脊液中杀灭细胞的浓度。l使用3g/m2的MTX时，需对病人进

6、行严格监护， 老年、肾功能不全的患者不适合使用此剂量。l可把3.5g/m2剂量的MTX作为治疗PCNSL的常规 方案，有效性和耐受性均较好，一线治疗：大剂量MTX为基础的 联合化疗入组人数治疗方案MTX剂量ORR (%)CRR (%)2年OS (%)5年OS (%)神经毒性 (%)25AaCMOP3g/m2/21d72787056052MNO3.5g/m2/7 d948775402552BnMOP3g/m2/14d816969NR1241AIMT3.5g/m2/2 1d83565041NR30MNOR3.5g/m2/1 4d937767NRNR99AaCMO3g/m2/21d684955343

7、2大剂量MTX为基础的联合化疗方案治疗PCNSL显示出较高的缓解率（68-94%） ，5年OS达到34-56%Ferreri AJ. Blood. 2011 Jul 21;118(3):510-22. IELSG研究：大剂量MTX联合大剂量 Ara-C的疗效优于大剂量MTX单药初治PCNSL患者 (n=79) 18-75岁 ECOG 3MTX 3.5g/m2,d1,q3w (n=40)MTX 3.5g/m2,d1 + Ara-C 2g/m2,d2-3,q3w (n=39)随 机 分 组主要研究终点：化疗后完全缓解率 次要研究终点：3年无失败生存率Ferreri AJ, et al. Lance

8、t 2009;374:1512-1520.IELSG研究：缓解率和生存率P=0.009P=0.006MTX (n=40)MTX+Ara-C (n=39)P3年FFS(%)21380.013年OS(%)32460.07在大剂量MTX基础上加用大剂量Ara-C改善了PCNSL患者的结局Ferreri AJ, et al. Lancet 2009;374:1512-1520.放疗lPCNSL对放疗较敏感。多年来，放疗已成为PCNSL治疗 的标准方法。由于PCNSL侵润播散的范围较广泛，放疗 必须是全脑范围。l对于化疗不耐受的病人，40-50Gy剂量的WBRT可能是唯 一的有效治疗方法。但放疗很难达到

9、治愈，中位生存期仅 为10-18个月。l放疗最恰当的应用为作为化疗后的巩固治疗方案。 化疗后序贯l大剂量MTX化疗后序贯WBRT可能会加大神经毒性，特别是对于老年的患者。l有两项研究证实，化疗后CR病人采用23-30Gy剂量的WBRT与更大剂量的放疗无明显差异，但是神经毒性方面的耐受性更好全颅放疗在PCNSL一线治疗中的地位： G-PCNSL-SG-1研究设计初治PCNSL患者 (n=551) 中位年龄63岁一线大剂量MTX为基础 的化疗+WBRT (n=273)一线大剂量MTX为基础的 化疗不加WBRT (n=278)随 机 分 组WBRT巩固WBRT挽救等待观察大剂量Ara-CCR非CRC

10、R非CR主要研究终点：总生存Thiel E, et al. Lancet Oncol. 2010 Nov;11:1036-1047.G-PCNSL-SG-1研究：OS和PFS一线化疗+WBRT一线化疗不加WBRTP患者人数中位时间（ 月）患者人数中位时间（ 月）全体患者PFS15418.316411.90.14OS15432.416437.10.71获得CR患者PFS5636.39621.50.04OS5638.89639.40.56未获得CR患者PFS985.6683.00.004OS9824.36818.60.10一线化疗基础上加用WBRT并未显示OS的改善 尽管PFS有所改善，但应考虑放

11、疗所带来的毒性Thiel E, et al. Lancet Oncol. 2010 Nov;11:1036-1047.自体移植l早期，HDC/ASCT方法只用于复发性或难治性PCNSL，CRR可达60%，移植相关死亡率为16%。12%的患者出现严重的神经毒性，2年的OS为45%。lHDC/ASCT的疗效得到以上证实后，许多研究开始将HDC/ASCT作为一线治疗方案 年轻病人获益 移植前的治疗更重要 预处理方案：含thiotepa？优于BEAM? 一线治疗：大剂量化疗+ASCT研究作者（年份 ）入组人数化疗方案 （诱导强化）移植前处理方 案结局神经毒性 (%)TRM (%)Brevet (200

12、5)6MBVPIFO+Ara-CBEAM2年OS: 40%330Colombat (2006)25MBVPIFO+Ara-CBEAM4年OS: 64%84Abrey (2003)28HDMTXAra-CBEAM2年OS: 55%04Montemurro (2007)23HDMTX-Bu/TT2年OS: 48%3913Cheng (2003)7HDMTXAra-CBu/TT/Cy3年OS: 50%014Illerhaus (2006)30HDMTXAra-C+TTBCNU/TT5年OS: 69%173Illerhaus (2008)13HDMTXAra-C+TTBCNU/TT3年OS: 77%0

13、0自体干细胞移植用于PCNSL的一线治疗体现出一定疗效， 但仍需进一步研究证实Ferreri AJ. Blood. 2011 Jul 21;118(3):510-22. 鞘内注射l克服化疗“庇护所”的合理方法为通过鞘内/脑室内和玻璃体内注射途径给药。鞘内注射化疗药物未经任何前瞻性研究评估，其应用的支持证据不足，并且有可能增加感染、神经毒性和化学性脑膜炎的风险。l鞘注化学药物多用于CSF细胞学阳性的患者。l实际工作中，鞘内注射有一定疗效。 新药一线治疗：替莫唑胺的疗效研究作者（ 年份）入组人数治疗方案CRR(%)PFS/EFSOSKurzwelly1 (2010)17TEM单药475mo21mo

14、Omuro2 (2007)23TEM+MTX558mo35moRubenstein3 (2010)46TEM+MTX+R632.3yrs3年OS: 67%替莫唑胺用于PCNSL的一线治疗体现出良好的疗效，并且是可耐受的TEM=替莫唑胺 R=利妥昔单抗1.Kurzwelly D, et al. J Neurooncol. 2010 May;97(3):389-92. 2.Omuro AM, et al. J Neurooncol. 2007 Nov;85(2):207-11. 3.Rubenstein JL, et al. ASH 2010.Abstract 763 美罗华在一定条件下可通过BB

15、BLampson L, MAbs. 2011;3(2):153-60微型肿瘤 BBB完整 抗体不能通过肿瘤生长 BBB进一步开放 抗体通过并作用于肿瘤细胞早期肿瘤 BBB轻微破坏 抗体不能通过肿瘤类型 肿瘤位置 肿瘤大小 血脑屏障状态 Gd（蓝点） 离开血管? 肿瘤可检测? 抗体离开血管? 抗体到达肿瘤? 帮助打开BBB为什么/为什么不？转移/原发 血管外 微小肿瘤 仍然正常 不 不 不 不 是 让抗体离开血管转移/原发 血管外 远处肿瘤生长 较大破坏 是 是 是 是 不 不必要转移/原发 血管外 早期肿瘤生长 轻度破坏 是 是 不 不 是 让抗体离开血管美罗华在PCNSL一线中的地位回顾性单

16、中心观察研究 CD20阳性B细胞PCNSL初治患者； 治疗方案： 疗程设置：6疗程，每疗程14天； 化疗方案： MTX 4 g/m2（4小时输注），每疗程第1天； IFO 1.5 g/m2（3小时输注），每疗程第3、4、5天； 美罗华 ： 375 mg/m2（2小时输注），前3疗程的第0天 地塞米松： 3X8g，仅首疗程给药，共10天？；Birnbam T et al, J Neurooncol 2012;109(2):285-91美罗华在PCNSL一线中的地位l美罗华显著提高缓解率Birnbam T et al, J Neurooncol 2012;109(2):285-91缓解率(%)美罗华在PCNSL一线治疗中的地位Birnbam T et al, J Neurooncol 2012;109(2):285-91l总生存获益无统计学显著性时间（月）生存率 (%)10080604020005101520253035 40对照组