中南大学-病理生理学--缺血-再灌注损伤

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1、第七章 缺血缺血- -再灌注损伤再灌注损伤（Ischemia Reperfusion injury）中南大学病理生理学教研室张华莉患者，男，54岁，因胸闷、大汗1h入急诊病房。体 查：血压65/40mmHg，意识淡漠，心率37次/min， 律齐。既往有高血压病史10年，否认冠心病史。心电 图示度房室传导阻滞。给予阿托品、多巴胺、低分 子右旋糖酐等进行扩冠治疗。入院上午10时用尿激酶 静脉溶栓。10时40分出现阵发性心室颤动（室颤） ，立即给予除颤，至11时20分反复发生室性心动过速 、室颤，共除颤7次，同时给予利多卡因、小剂量异 丙肾上腺素后心律转为窦性，血压平稳，意识清楚。 冠状动脉造影证实

2、：右冠状动脉上段85%狭窄，中 段78%狭窄。病例分析为什么在溶栓后出现严重的心律失常?第一节 概 述简简 史史认识就从这简单现象开始 1 1年，年，SewellSewell 结扎狗冠状动脉后，结扎狗冠状动脉后， 如突然解除结扎，恢如突然解除结扎，恢 复血流，动物室颤而复血流，动物室颤而 死亡死亡. .在心肌缺血恢复血流后， 缺血心肌的损伤反而加重年，Jennings第一次提 出心肌再灌注损伤的概念 6 6年，年，BulkleyBulkley 和和HutchinsHutchins发发 现冠脉搭桥血管再通后的病人发生现冠脉搭桥血管再通后的病人发生 心肌细胞反常性坏死心肌细胞反常性坏死 年，年，G

3、reenbergGreenberg等证实猫等证实猫 小肠缺血小肠缺血3 3小时后再灌注时，粘膜损小时后再灌注时，粘膜损 伤更严重伤更严重临床： 休克微循环再通休克微循环再通 冠脉解痉、各种动脉搭桥术冠脉解痉、各种动脉搭桥术 心脑血管栓塞再通（心脑血管栓塞再通（经皮腔内冠脉血经皮腔内冠脉血 管成形术管成形术- -PTCAPTCA) ) 心肺手术体外循环后心肺复苏心肺手术体外循环后心肺复苏 断肢再植、器官移植血供恢复等断肢再植、器官移植血供恢复等缺血-再灌注损伤概念 ：缺血的组织 、器官经恢复血液灌注后不但不能使 其功能和结构恢复，反而加重其功能 障碍和结构损伤的现象称为缺血-再 灌注损伤(isc

4、hemia-reperfusion injury).从实践到理论地总结第二节第二节 原因和条件原因和条件1、原因先缺血，后再灌 2、 影响因素 (1) 缺血、缺氧时间(2) 需氧程度(3) 侧支循环(4) 再灌注条件活性氧的作用 钙超载 白细胞的作用 高能磷酸化合物生成障碍第三节第三节 发病机制发病机制（一）活性氧和自由基的概念和种类氧自由基单线态氧(1O2) 过氧化氢(H2O2) 1、活性氧(reactive oxygen species, ROS)指化学性质活泼的含氧代谢物。脂氢过氧化物 及其裂解产物一、活性氧的作用2、自由基 (free radical):指外层电子轨道上含有单个不配对电

5、子的原子、原子团和分子的总称。化学性质活 泼 氧化性强 半衰期短2、自由基 (free radical):指外层电子轨道上含有单个不配对电子的原子、原子团和分子的总称。种类：氧自由基脂性自由基氮中心自由基氧自由基 (oxygen free radical)：以氧为中心的自由基称为氧自由基。如：超氧阴离子(O2 )、羟自由基(OH )O2SLOWOO2 2 + H + H2OO2 2O O2 2+ OH + OH +OH +OH Haber-Weiss反应 (without Fe 3 )FASTFe Fe 3 3 OO2 2 + H + H2OO2 2O O2 2+ OH + OH +OH +O

6、H Fenton 型Haber-Weiss反应脂性自由基指氧自由基与多不饱和脂肪酸作用后生成的中间代谢产物，包括烷自由基（L）、烷氧自由基（LO）、烷过氧自由基（LOO）等。 氮中心自由基: 包括一氧化氮（NO）、过氧亚硝基阴离子（ONOO-）3、单线态氧 (single oxygen)：是一种 激发态氧，其氧分子两个外层电子轨 道中的电子发生反向自旋改变，使外 层轨道两个电子自旋方向相反，氧分 子的反应能力大大增加。这种氧分子 在紫外光谱中呈现一条单线，故称单 线态氧。霍金与CuZn- SOD突变所致的脊髓侧索硬化症1. 线粒体内单电子还原生成氧自由基增加 2. 血管内皮细胞内黄嘌呤氧化酶形

7、成增加 3. 白细胞呼吸爆发产生大量活性氧 4. 儿茶酚胺的自身氧化5. 体内清除活性氧的能力下降 （三）缺血（三）缺血- -再灌注时活性氧增多的机制再灌注时活性氧增多的机制1、线粒体内单电子还原生成氧自由基增加黄嘌呤氧化酶(XO) 10%黄嘌呤脱氢酶(XD) 90%Ca+2依赖性蛋白酶2 2血管内皮细胞内黄嘌呤氧化酶形成增加血管内皮细胞内黄嘌呤氧化酶形成增加 OO2 2H H2 2OO2 2HOClHOClNADPHNADPHoxidaseoxidaseNADPHNADPHMPOMPO MPOMPONADPNADP+ +n n e e u ut t r ro o p p h hi i l l

8、 OHOH NONOOO2 2 - -OONOOONO- - OHOH白细胞吞噬时伴耗氧量显著增加的现象，称呼吸爆发(Respiratory Burst )。 3、白细胞呼吸爆发产生大量活性氧缺氧交感-肾上腺髓质系统兴奋儿茶酚胺分泌增多代偿调节作用氧化产生氧自由基4、儿茶酚胺的自身氧化（四）活性氧的损伤作用1. 膜脂质过氧化（ lipid peroxidation） -S-S-CH3-S- 脂质-脂质交联OOH HO脂肪酸氧化OH HO从氧化的脂肪 酸释出的 丙二醛MDA 细胞膜结构破坏 细胞器膜结构破坏 溶酶体破裂释放溶酶体酶，破坏细胞 线粒体肿胀、功能障碍，产能减少 肌浆网Ca 2+ -A

9、TP酶活性降低使摄取的Ca 2+ 减少，导致细胞内钙超负荷 脂质信号分子生成异常蛋白质 断裂蛋白质-蛋 白质交联-S-S-CH3-S- 脂质-脂质交联O二硫交联脂质-蛋白 质交联氨基酸 氧化OH HO脂肪酸氧化OH HO2. 蛋白质失活 3. DNA损伤活性氧的作用 钙超载 白细胞的作用 高能磷酸化合物生成障碍(一)细胞内Ca 2+的稳态调节Na + -Ca 2+载体Ca2+ B Pr线粒体肌浆网Ca 2+ Ca 2+ Ca2+泵 Ca2+Ca2+Ca2+e：10-3MCa2+i：10-7MVOCROC二、钙超载( calcium overload)（二）细胞内钙超载的产生机制各种原因引起的细

10、胞内钙含量异常 增多并导致细胞结构损伤和功能代谢 障碍的现象，称为钙超载（calcium overload） （三） 钙超载引起缺血再灌注损伤的机制1. 线粒体功能障碍 2. 激活钙依赖性降解酶 3. 促进活性氧生成 4. 破坏细胞骨架 活性氧的作用 钙超载 白细胞的作用 高能磷酸化合物生成障碍（一）白细胞聚集的机制SELECTINSProgressive ActivationINTEGRINSCapture Slow RollingFirm AdhesionTransmigrationRolling趋化因子粘附分子（adhesion molecule)三、白细胞的作用粘附分子（adhesio

11、n molecule)指细胞合成的、可促进细胞与细胞之间、细 胞与细胞外基质之间粘附的一类大分子的总称， 如整合素、选择素、细胞间粘附分子、血管细胞 粘附分子及血小板内皮细胞粘附分子等。功能：维持细胞结构完整细胞信号转导无复流现象(no-reflow phenomenon )恢复血液灌注后，缺血区依然得不到充分血 流灌注的现象称无复流现象 . （二）白细胞聚集在缺血-再灌注损伤中的作用1. 阻塞微循环 2. 释放活性氧 3. 释放各种颗粒成分4. 产生各种细胞因子 四、高能磷酸化合物生成障碍1. 线粒体受损 2. ATP合成的前身物质减少ROS钙超载血管内皮- 白细胞代谢、能量改变IRI机制小

12、结OO2 2 - - H H2 2OO2 2HOClHOCl OOH Hgutgutheart & heart & vesselsvesselsairwaysairwaysbrain &brain &nervesnerves第四节第四节 机体主要器官的缺血机体主要器官的缺血- -再灌注损伤再灌注损伤一、心脏缺血-再灌注损伤心肌顿抑（myocardial stunning):指心肌经短暂缺血 并恢复供血后，在一段较长时间内处于“低功能状 态”，常需数小时或数天才可恢复正常功能的现象 。 1. 1. 缺血缺血- -再灌注性心律失常再灌注性心律失常 2. 2. 心肌舒缩功能下降心肌舒缩功能下降 3.

13、 3. 心肌结构的变化心肌结构的变化自由基和钙 超载造成的 心肌损伤及 再灌注后细 胞内外离子 分布紊乱心肌缺血性损伤和再灌注性损伤的主要表现缺血性损伤再灌注性损伤发病环节 缺血、缺氧再灌注 微小血管 早期无堵塞现象微小血管堵塞、出现无复流现象 心肌功能 进行性下降心肌顿抑 心律失常 多缓慢发生多突然发生 较少为室颤很快转化为室颤-阻滞剂有效-阻滞剂有效心电图ST段抬高，R波增 高ST段不抬高，R波降低，出现病理 性u波二、脑缺血再灌注损伤1. 临床表现：感觉、运动或意识严重障碍 2. 脑电图：病理性慢波 3. 组织学变化：脑水肿脑缺血再灌注损伤的发生机制的特点：1. 兴奋性氨基酸的神经毒性作用 2. 脑细胞更易受活性氧损伤第五节 防治原则1. 1. 缩短缺血时间，尽早恢复血流缩短缺血时间，尽早恢复血流 2. 2. 低压、低流、低温、低低压、低流、低温、低pHpH、 低钠、低钠、 低钙液灌流低钙液灌流 3. 3. 清除活性氧清除活性氧 4. 4. 钙拮抗剂的使用钙拮抗剂的使用 5. 5. 抗白细胞疗法抗白细胞疗法 6. 6. 补充能量及促进能量生成补充能量及促进能量生成 7. 7. 启动细胞内源性保护机制启动细胞内源性保护机制THE END