05章_病例对照研究115

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1、1病例对照研究 Case Control Study刘丽流行病与卫生统计学系 目的与要求 掌握病例与对照的选择；掌握非匹配或成组匹配设计资料 的分析、个体匹配资料的分析；掌握上述两种资料OR值的 计算及OR值的意义。 熟悉病例对照研究基本概念、基本特点；熟悉病例对照研 究分层、分级资料分析；熟悉病例对照研究的优缺点。 了解病例对照研究的目的、研究类型、实施步骤、样本含 量的估计、研究应注意的问题；了解资料的多因素分析、 病例对照研究的偏倚及控制。2检验假设 验证假设 研究方法观 察 法实 验 法数 理 法描述流行病学 分析流行病学 横断面调查 监测 生态学研究病例对照研究队列研究实验流行病学

2、临床试验 现场试验 社区干预项目理论流行病学 产生假设 第一节 基本原理病例对照研究的概念选择患有某病和未患有某特定疾病的人群，分别作为病例组和对照组，调查并比较两组研究对象既往某些因素的暴露情况，判断该暴露因素是否与该病有关联及关联程度大小的一种观察性研究方法。从疾病出发，去探讨可能的病因 回顾性研究（Retrospective study) 暴露 (exposure) 指研究对象接触过某种待研究的物质（如重金属、X线）、具备某种待研究的特征（如年龄、性别及基因突变等）或行为（如吸烟）。暴露因素或研究因素56危险因素（risk factor）引起某特定不良结局发生或使其概率增加的因素。保护因

3、素（protective factor）导致疾病事件降低的暴露因素称为保护因素 决定因素/ 研究因素暴露即是具有该研究因素以确诊患某种特定疾病的病人作为病例组以不患该病但具有可比性的个体作为对照组通过询问、实验室检查或复查病史，搜集既往危险因素暴露史测量并比较两组各因素的暴露比例，经统计学检验该因素与疾病之间是否存在统计学关联；利用病因推断技术，对统计学上的关联进行分析。基本原理时间病例组对照组研究开始暴露暴露非暴露非暴露调查方向图5-1 病例对照研究示意图（Greenberg ，2002）注：红色区域代表暴露于所研究的危险因素的研究对象acbda/(a+c)b/(b+d )人数比较病例对照研

4、究特点 观察法按照是否患病分组，设立对照(分析性方法)测量的是暴露情况，而非疾病情况回顾性，由果 因研究一般不能验证病因1843年Guy向统计学会报告-最早病例对照研究分析职业暴露与肺结核发生的关系1844年Louis的著作最早出现病例对照研究的概念1926年Lane Claypon 报告生殖因素与乳腺癌关系的研究（符合现代病例对照研究的概念）研究简史1947年Schreck和Lenowitz包皮环切和性卫生与阴茎癌的关系1947年Hartwell输血与肝炎关系的研究 1950年Doll和Hill吸烟与肺癌的研究20世纪60年代以来l 孕妇服用沙利度胺（thalidomide，反应停）与婴儿短

5、肢畸形l 母亲吸烟与先天性畸形l 早产儿吸入高浓度氧与晶体后纤维组织增生症l 经期使用月经棉与中毒性休克综合征l 小剂量电离辐射与白血病l 母亲早孕期服用雌激素与少女阴道腺癌等之间的关系应用广泛探索疾病的可疑危险因素 深入检验病因假说 为进一步前瞻性研究提供依据 治疗方法或药物有害作用的研究 疾病预后因素的研究 诊断试验的评价、防治措施效果的评价第二节 研究类型病例与对照不匹配病例与对照匹配衍生的研究类型按设计类型分病例与对照不匹配 从设计所规定病例和对照人群中，分别抽取一定量的研究对象 对照组人数病例组人数 对照组应能代表产生病例的人群 此外没有其他限制与规定。病例与对照匹配 匹配/配比(m

6、atching)要求 对照在某些因素或特征上与病例保持一致目的 对两组进行比较时排除匹配因素的干扰 分类频数匹配 frequency matching个体匹配 individual matching频数匹配（又称成组匹配）匹配因素所占的比例在对照组与病例组一致整体的匹配。个体匹配以病例和对照个体为单位进行匹配。1:1匹配，又称配对；1:2, 1:3, 1:41:R 匹配。匹配因素的一致程度：离散变量，完全匹配；连续变量，在一定范畴内匹配（分组或分类） 匹配法注意事项 l 慎重选择匹配因素（已知混杂因素或有理由怀疑为 混杂因素！） l 可疑病因不作为匹配因素 l 比例一般为1:1，最多不超过1:

7、4 l 避免匹配过度（overmatching） 匹配的目的l 提高研究效率 l 控制混杂因素的作用 对照/病例比例与研究效率的关系对照/ 病例理论上获得信息量 （%）净增信息量 （%） 15050 26717 3758 4805 5833个体匹配时，以M为对照的个数，研究效率=M/(M+1)。 M越大，效率越高。但比例数与效率的提高不成比例。匹配过度（overmatching）把不必要的项目进行匹配，企图使病例和对照尽量一致 ，可能导致信息丢失，增加工作难度，反而降低研究 效率。不应进行匹配的情况（非混杂因素）疾病因果链上的中间变量；只与暴露因素有关，与疾病无关的因素；可能是疾病的某一危险因

8、素。衍生的研究类型 巢式病例对照研究 病例病例研究 病例时间对照设计 病例对照与队列研究作为病因研究的主要方法，有其各自的优势与不足，而且这些优势与不足相互补充，因此，在实践过程中产生了一些新的研究类型，结合使用这两种方法，扬长避短。 病例队列研究 病例交叉设计 巢式病例对照研究（nested case-control study）基本原理 l按队列研究方式进行 选择一队列，收集基线资料，采集所研究的生物学标志的组织或体液标本储存备用l随 访随访到出现能满足病例对照研究样本量的病例数为止l匹配 按病例进入队列的时间、疾病出现时间与性别、年龄等匹配条件，从同一队列选择1个或数个非病例作对照，抽取

9、病例与对照的基线资料并检测收集的标本l资料处理 按匹配病例对照研究方法处理资料1992年Ross用巢式病例对照研究:上海地区肝癌与尿中黄曲霉素生物学标志关系18244名中年男性队列中发现22例肝癌每例配4个对照检测研究开始时的尿样：发现黄曲霉素B1及其代谢产物和DNA加成物的OR值经 调整混杂因素后，为3.8(1.212.2)。 黄曲霉素作为肝癌致病因素最直接的证据 病例队列研究（case-cohort study）基本原理 l研究开始时，在队列中随机选取一组样本作为对照组l观察结束时，队列中出现被研究疾病所有病例作病例组l与随机对照组进行比较这种研究模式，可同时研究几种疾病，不同疾病有不同病

10、例组，但对照组都是同一组随机样本病例队列与巢式病例对照研究的区别l 对照是随机选取，不与病例进行匹配l 随机对照组中成员如发生被研究疾病，既为对照，又同时为病例l 1个随机对照组可以同时和几个病例组比较分析病例队列与巢式病例对照研究的优点l 因果关系清楚l 资料可靠l 论证强度高l 省时省力省钱l 适合于分子流行病学研究l背 景1994年Piegorseh、Begs等提出遗传与环境的关系交互作用病例对照研究和队列研究的效率费用病例病例研究（case-case study）也称单 纯病例研究l 应用前提条件在正常人群中基因型与环境暴露各自独立发生， 所研究疾病为罕见病(此时可用OR来估计RR值)

11、基本原理研究示意图单纯病例研究环境暴露基因型病人+-+ - + -OR=ad/bc 当ORge1时, 有正相乘模型交互作用 当ORge=1时, 无相乘模型交互作用 当ORge1, 说明疾病的危险度因暴露而增加；OR1, 说明疾病的危险度因暴露而减少。前提条件l所研究疾病的发病率（死亡率）很低l病例对照研究中所选择的研究对象代表性好，则OR值就很接近甚至等于RR值OR的置信区间(confidence interval, CI) 1)Woolf自然对数转换法：以OR方差为基础 Var(lnOR)=1/a+1/b+1/c+1/d lnOR 95% CI=lnOR1.96 OR 95% CI=exp(

12、lnOR 95%CI)2) Miettnen卡方值法置信区间不包括1，即可认为该OR在0.05的水平上有统 计学意义。结果表明吸烟者患食管癌的危险性是不吸烟者的2.87倍，95%的可信范围是在2.183.78之间匹配资料是由病例与对照结合成对子，分析结果时不应把对子拆开分析。先将资料列成表5-4的格式注意表内的数字a、b、c、d是病例与对照配成对的对子数1:1配对资料的分析2=(|b-c|-1)2/(b+c) 2=11.28, OR=4.33 表明男性吸烟者患食管癌的危险性是不吸烟者的4.3倍OR 95%CI= H0:吸烟与食管癌无统计学关联 H1：吸烟与食管癌有统计学关联分级暴露资料分析分析

13、暴露与疾病的剂量反应关系根据暴露因素的分级将资料归纳成列联表对列联表数据进行卡方检验计算出各暴露水平的OR卡方趋势检验暴露分级合计01234 病例a0=ca1a2a3a4n1 对照b0=db1b2b3b4n0男性每日吸烟的支数与肺癌关系卡方检验检验(RC）：2=43.15, =3, P0.001说明吸烟量按吸烟水平分级后，组间差别有统计学意义。各暴露分级的OR： 以不吸烟为参照组。OR1=8.10， OR2=11.52， OR3=17.93 OR随吸烟剂量的增加而递增。卡方趋势检验：2=40.01， =1，P0.001 剂量反应趋势具有统计学意义，说明吸烟与男性肺癌之间存在剂量-反应关系。卡方

14、趋势检验非个体匹配分层资料 分层分析是按照某种特征（如年龄、性别等）把研究人群分 为不同的层次（层），然后分别分析各层中暴露与疾病的关 联。 可评价分层因素本身作用及其与暴露之间关系 评价分层因素与暴露因素在疾病中的交互作用 既可以识别混杂因素，也可以控制混杂，同时提高检验效率。 可帮助正确设计多因素模型 分层太多，层中例数会出现“0”，导致丢失效率食管癌与吸烟的研究时，考虑饮酒为混杂因素，则按是 否饮酒进行分层分析。吸烟 食管癌 饮酒l 按饮酒与否分层 计算OR值饮酒者中吸烟的OR(2.98)稍高于不分层OR(2.87) 不饮酒者中吸烟的OR(1.67)却低得很多吸烟与食管癌的关系列表计算

15、2=56.6 P0.05, OR=2.87饮酒不饮酒 吸烟15157 不吸烟107136在非病例中判断吸烟与饮酒的关系 2=37.3, P0.01 吸烟与饮酒存在统计学关联在资料中886例食管癌病人与对照中有586例饮酒.v在非暴露组中判断饮酒与食管癌的关系2 =31.9, OR=2.29因此饮酒与食管癌有联系，且饮酒与吸烟密切相关，表 明饮酒是混杂因素，饮酒可能加强吸烟的作用。消除饮酒的影响，就要计算这两组人群合并的与OR值 ，而在此之前必须先作齐性检验。l 进行齐性检验 （层别效应的一致性假设与检验） 齐性检验 合并与OR值OR值无明显差别，则饮酒是混杂因素 合并OR值OR值有显著差异，则饮酒与吸烟存在交互 合并OR值本例齐性检验无显著差异（ 2 =3.38），计算合并OR与2l 计算合并OR与2值 公式（M-H法）：=37.74=2.42经饮酒分层调整后，吸烟的2与OR（即合并2与合 并OR）虽较未调整的2 (56.6)与OR(2.87)为低，但仍有一定强度与统计学上的显著性。吸烟与食管癌之间有显著的关联。饮酒是吸烟与食管癌之间的混杂因素，似能加强吸烟的作用2 MH表5-8 分层计算结果整理表 分层分析的过程总结病例对照研究中偏倚的种类偏倚的控制第五节 常见偏倚及其控制 选择偏倚（selection bias）l 选入的研究对