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1、2015中国重症肌无力诊断和治 疗指南重庆三峡中心医院 神经内科一、概念重症肌无力(myasthenia gravis,MG)是一种由乙酰胆碱受体 (AChR)抗体介导、细胞免疫依赖、补体参与,累及神经肌肉 接头突触后膜,引起神经肌肉接头传递障碍,出现骨骼肌收缩 无力的获得性自身免疫性疾病。极少部分MG 患者由抗- MuSK(musclespecific kinase )抗体、抗LRP4 (low- densitylipoproteinreceptor-related protein 4)抗体介导。二、流行病学资料年平均发病率约为8.0-20.0/10 万人。MG 在各个年龄阶段均 可发病。在
2、40 岁之前,女性发病率高于男性;在40-50 岁之间 男女发病率相当;在50 岁之后,男性发病率略高于女性。三、临床表现 骨骼肌无力表现为波动性和易疲劳性,晨轻暮重,活动后 加重,休息和应用胆碱酯酶抑制剂后症状明显缓解、减轻 。 全身骨骼肌均可受累。 颅神经支配的肌肉较脊神经支配的肌肉更易受累。 发病早期可单独出现眼外肌、咽喉肌或肢体肌肉无力。 经常从一组肌群无力开始,逐渐累及到其他肌群,直到全 身肌无力。 部分患者短期内出现全身肌肉收缩无力,甚至发生肌无力 危象。受累肌群眼外肌：对称或非对称性上睑下垂和/或双眼复视，是MG 最常见的 首发症状，见于80%以上的MG 患者；还可出现交替性上睑
3、下垂、 双侧上睑下垂、眼球活动障碍等。瞳孔大小正常,对光反应正常。 面肌：眼睑闭合不全、鼓腮漏气、鼻唇沟变浅、苦笑或呈肌病面容 。 咀嚼肌：咀嚼困难。 咽喉肌：吞咽困难、饮水呛咳、构音障碍、鼻音及声音嘶哑等。 颈肌：以屈肌为著，出现头颈活动障碍、抬头困难或不能。 肢体各组肌群：肌无力症状以近端为著。 呼吸肌：呼吸困难、无力，部分病人可出现肌无力危象，需行人工 辅助呼吸。四、临床分类（改良Osserman 分型） 型：眼肌型，病变仅局限于眼外肌，两年之内其他肌 群不受累。 型：全身型，有一组以上肌群受累。A 型：轻度全身型，四肢肌群轻度受累，伴或不伴眼外 肌 受累，通常无咀嚼、吞咽和构音障碍，生
4、活能自理。B 型：中度全身型，四肢肌群中度受累，伴或不伴眼外 肌 受累，通常有咀嚼、吞咽和构音障碍，生活自理困难。 型：重度激进型，起病急、进展快。发病数周或数月 内累及咽喉肌；半年内累及呼吸肌，伴或不伴眼外肌受 累,生活不能自理。 型：迟发重度型，隐袭起病，缓慢进展。两年内逐渐 进展，由、A、B 型进展，累及呼吸肌。 型：肌萎缩型，起病半年内可出现骨骼肌萎缩、无力 。五、实验室检查1、甲基硫酸新斯的明试验： 成人肌内注射1.0-1.5mg，如有过量反应，可予以肌肉 注射阿托品0.5mg，以消除其M 胆碱样不良反应；儿童 可按0.02-0.03mg/kg，最大用药剂量不超过1.0mg。 注射前
5、可参照MG 临床绝对评分标准。选取肌无力症状 最明显的肌群，记录一次肌力，注射后每10 分钟记录一 次，持续记录60 分钟。以改善最显著时的单项绝对分数 ，依照公式计算相对评分作为试验结果判定值。相对评 分=(试验前该项记录评分-注射后每次记录评分) /试验前 该项记录评分100%，作为试验结果判定值。其中 25%为阴性，25%-3 岁) 和少年MG 患者经胆碱酯酶抑制剂和糖皮质激素治疗 后效果仍不佳者，可慎重考虑联合使用硫唑嘌呤。 用法：可与糖皮质激素联合使用，短期内有效减少糖皮质激素用量， 疗效较单用糖皮质激素好，单独使用硫唑嘌呤，虽有免疫抑制作用但 不及糖皮质激素类药物。因可致部分患者肝
6、酶升高和骨髓抑制，服用 硫唑嘌呤应从小剂量开始，逐渐加量。儿童1-2mg/kg/d，成人2- 3mg/kg/d，分2-3 次口服。开始服用硫唑嘌呤7-10 天后需查血常规和 肝功能，如正常可加到足量。如无严重或/和不可耐受的不良反应，可 长期服用。 疗效：多于使用后3-6 个月起效，1-2 年后可达全效，可以使70%-90% 的MG 患者症状得到明显改善。 副作用：特殊的流感样反应、白细胞减少、血小板减少、消化道症状 、肝功损害和脱发等。 注意事项：长期服用硫唑嘌呤的MG 患者，在服药期间至少2 周复查血 常规、4 周复查肝、肾功能各1 次。有条件的情况下，建议在硫唑嘌呤 用药前筛查嘌呤甲基转
7、移酶基因缺陷，以减少硫唑嘌呤诱导的不可逆 性骨髓抑制的风险。环孢菌素A: 适应症：用于治疗全身型和眼肌型MG 的免疫抑制药物，主 要用于因糖皮质激素或硫唑嘌呤不良反应或疗效欠佳，不 易坚持用药的MG 患者。 用法：环孢菌素A 也可早期与糖皮质激素联合使用，如无 严重副作用可长期和糖皮质激素联合使用。口服2- 4mg/kg/d。 疗效：通常使用后3-6 个月起效，可显著改善肌无力症状， 并降低血中AChR 抗体滴度，疗效和硫唑嘌呤相当，但副 作用较少。 副作用：肾功损害、血压升高、震颤、牙龈增生、肌痛和 流感样症状等。 注意事项：使用过程中注意监测血浆环孢菌素A 药物浓度 ，并根据浓度调整环孢菌
8、素的剂量。服药期间至少每月查 血常规、肝和肾功能各1 次，以及监测血压。他克莫司(FK-506): 适应症：为一种强效的免疫抑制剂。本药适用于不能耐受 糖皮质激素和其他免疫抑制剂副作用或对其疗效差的MG 患者,特别是RyR 抗体阳性的MG 患者。 用法：也可与糖皮质激素早期联合使用，以尽快减少糖皮 质激素的用量，减少其副作用，如无严重副作用，可长期 服用。口服3.0mg/d，有条件时检测他克莫司血药浓度并根 据血药浓度调整药物剂量。快代谢型MG 患者需要加大药 物剂量，直到疗效满意为止。 疗效：他克莫司起效较快，一般2 周左右起效。 副作用：消化道症状、麻木、震颤、头痛、血压和血糖升 高、血钾
9、升高、血镁降低、肾功损害等。 注意事项：服药期间至少每月查血常规、血糖、肝和肾功 能1 次。环磷酰胺: 适应症：用于其他免疫抑制药物治疗无效的难治性MG 患者及胸腺瘤伴MG 的患者。 用法：成人静脉滴注400-800mg/周，或分2次口服， 100mg/d，直至总量10-20g，个别患者需要服用到30g ；儿童3-5mg/kg/d (不大于100mg)分2 次口服，好转后 减量，2mg/kg/d。儿童慎用。 疗效：与糖皮质激素联合使用可以显著改善肌无力症状 ，并可在6-12个月时减少糖皮质激素用量。 副作用：白细胞减少、脱发、恶心、呕吐、腹泻、出血 性膀胱炎、骨髓抑制远期肿瘤风险等。 注意事项
10、：每次注射前均需要复查血常规和肝功能。吗替麦考酚酯(MMF): 适应症：MMF 为治疗MG 的二线药物。 用法：也可早期与糖皮质激素联合使用。0.5- 1g/次，每日2 次。 副作用：MMF 与硫唑嘌呤和环孢菌素相比，较 安全，对肝、肾毒副作用小。常见不良反应有 胃肠道反应，表现为恶心、呕吐、腹泻、腹痛 等。 注意事项：服用本药的MG 患者，在第一个月1 次/周全血细胞计数，第二、三个月每月2 次， 三个月后每月1 次，如果发生中性粒细胞减少时 ，应停止或酌情减量使用本药。不能与硫唑嘌 呤同时使用。抗人CD20 单克隆抗体(利妥昔单抗,Rituximab): 适应症：利妥昔单抗可用来治疗自身免
11、疫性疾病 。在治 疗MG 时，适用于对糖皮质激素和传统免疫抑制药物治 疗无效的MG 患者，特别是抗-MuSK 抗体阳性的MG 患 者。 用法：作为成年MG 患者单一治疗药物，推荐剂量为 375mg/m2体表面积，静脉滴注，每周一次，22 天为一 疗程，共给药4 次。 副作用：发热、寒战、支气管痉挛、白细胞减少、血小 板减少和进行性多灶性白质脑病等。 注意事项：利妥昔单抗的治疗应在具备完善复苏设备的 病区内进行。对出现呼吸系统症状或低血压的患者至少 监护24 小时，监测是否发生细胞因子释放综合征。对出 现严重不良反应的患者，特别是有严重呼吸困难、支气 管痉挛和低氧血症的患者应立即停止使用。 在使
12、用上述免疫抑制剂和/或免疫调节剂时 定期检查肝、肾功能、血和尿常规等。 如果免疫抑制剂对肝功能、肾功能、血常 规和尿常规影响较大，或者出现不可耐受 的副作用，则应停用或者选用其他药物。 对HBsAg 阳性且肝功能不全的MG 患者， 应慎重应用免疫抑制剂或细胞毒性药物治 疗，一般在治疗前2-4周应该使用核苷(酸) 类似物(NAs)进行预防性治疗。(3)静脉注射用丙种球蛋白: 适应症：主要用于病情急性进展、手术术前准 备的MG 患者。 用法：可与起效较慢的免疫抑制药物或可能诱 发肌无力危象的大剂量糖皮质激素联合使用。 400mg/kg/d，静脉注射5 天。 疗效：多于使用后5-10 天左右起效，作
13、用可持 续2 个月左右。与血浆交换疗效相同，副作用更 小，但两者不能并用。在稳定的中、重度MG 患 者中重复使用并不能增加疗效或减少糖皮质激 素的用量。 副作用：头痛、无菌性脑膜炎、流感样症状和 肾功能损害等。(4)血浆置换: 适应症：主要用于病情急性进展患者、肌无力危象患者 、肌无力患者胸腺切除术前和围手术期处理、以及免疫 抑制治疗初始阶段。 用法：血浆置换第一周隔日1 次，共3 次，若改善不明 显其后每周1 次，常规进行5-7 次。置换量每次用健康 人血浆1500ml 和706 代血浆500ml。 疗效：多于首次或第二次血浆置换后2 天左右起效，作 用可持续1-2 个月。长期重复使用并不能
14、增加远期疗效 。 副作用：血钙降低、低血压、继发性感染和出血等。 注意事项：在使用丙种球蛋白冲击后四周内禁止进行血 浆置换。伴有感染的MG 患者禁用，宜在感染控制后使 用，如血浆置换期间发生感染则要积极控制感染，并根 据病情决定是否继续进行血浆置换。(5)胸腺摘除手术治疗适应症：疑为胸腺瘤的MG 患者应尽早行胸腺摘除手术，早期手术 治疗可以降低胸腺肿瘤浸润和扩散的风险。对于伴有胸腺增生的 MG 患者，轻型者(Osserman 分型)不能从手术中获益，而症状 相对较重的MG 患者(Osserman 分型-)，特别是全身型合并 AChR抗体阳性的MG 患者则可能在手术治疗后临床症状得到显著 改善。
15、 疗效：胸腺摘除手术，可使部分MG 患者临床症状得到改善，而部 分MG 患者可能在手术治疗后症状加重。胸腺摘除手术后通常在2- 24 个月左右病情逐渐好转、稳定，用药剂量亦减少。部分MG 患者 经胸腺摘除手术治疗后可完全治愈；也有部分MG 患者胸腺摘除术 后几年、甚至数年后MG 症状复发，但总体来说多数胸腺异常的 MG 患者能从手术中获益。 注意事项：一般选择手术的年龄为18 周岁以上。MG 症状严重的患 者，除非怀疑高度恶性胸腺瘤，可以先药物治疗，如丙种球蛋白冲 击等，待病情改善、稳定后再行手术治疗，有助于减少、防止手术 后发生肌无力危象。需要紧急手术的患者，为防止患者手术后出现 肌无力危象
16、，术前可予丙种球蛋白等药物。(6)胸腺放射治疗 随着放射治疗设备改进，治疗技术日益成 熟，MG胸腺放射治疗重新受到重视。 适应症：胸腺增生、全身无力、药物疗效 不佳、浸润性胸腺瘤不能手术、未完全切 除胸腺瘤或术后复发的患者。 方法：分次日量12Gy ,每周5 次,一般总 量5060Gy ,可获疗效。(7)其他: 进行呼吸肌训练和在轻型MG 患者中进行 力量锻炼，可以改善肌力。 建议患者控制体重、适当限制日常活动、 注射季节性流感疫苗等均有益于病情的控 制。2.不同类型MG 患者的治疗(1)单纯眼肌型MG： 任何年龄均可起病，相对的发病高峰是10 岁之前的儿童 和40 岁之后的男性。 80%以上的MG 患者以单纯眼肌型起病，病初可使用胆 碱酯酶抑制剂治疗，剂量应个体化。 如果疗效不佳可考虑联合应用糖
