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1、(Hepatic encephalopathy)病理生理学教研室 胡玉燕肝性脑病正常肝脏的大体标本和腹 腔镜下的肝脏、胆囊uu 代谢代谢 ：物质代谢和能量代谢物质代谢和能量代谢uu 物质合成：物质合成：白蛋白、凝血因子等白蛋白、凝血因子等uu 分泌和排泄：分泌和排泄：胆汁胆汁uu 解毒：解毒：药物、毒物和代谢废物药物、毒物和代谢废物uu 免疫功能：免疫功能：细胞免疫、体液免疫细胞免疫、体液免疫 肝脏是人体内最大的腺体，肝脏是人体内最大的腺体， 肝脏的生理功能肝脏的生理功能: :肝功能障碍的原因 感染：肝炎病毒细菌、寄生虫等 药物：肝细胞毒损害、肝内胆汁淤积 酒精： 遗传代谢障碍：如肝豆状核变性
2、 营养因素：营养不良脂肪肝肝硬化随食物摄入的毒物(亚硝酸盐、黄曲霉素) 免疫因素：严重免疫抑制、免疫激活、自身免疫性肝炎肝炎病毒肝功能障碍的原因 感染：肝炎病毒细菌、寄生虫等 药物：肝细胞毒损害、肝内胆汁淤积 酒精： 遗传代谢障碍：如肝豆状核变性 营养因素：营养不良脂肪肝肝硬化随食物摄入的毒物(亚硝酸盐、黄曲霉素) 免疫因素：严重免疫抑制、免疫激活、自身免疫性肝炎药物药物（1）肝细胞毒损伤异烟肼、氟烷氨甲喋呤、四环素（2）肝内胆汁淤积氯丙嗪（3）混合性肝损害肝功能障碍的原因 感染：肝炎病毒细菌、寄生虫等 药物：肝细胞毒损害、肝内胆汁淤积 酒精： 遗传代谢障碍：如肝豆状核变性 营养因素：营养不良
3、脂肪肝肝硬化随食物摄入的毒物(亚硝酸盐、黄曲霉素) 免疫因素：严重免疫抑制、免疫激活、自身免疫性肝炎酒精肝脏的第二号杀手 45克酒精/天， 连续5年，298摄入的酒量酒精度0.8摄入的酒精量 酒精 乙醇乙醛乙酸线 粒 体 的 结 构 和 功 能 损 害抑 制 蛋 白 质 合 成 和 分 泌刺 激 细 胞 外 基 质 的 合 成抑 制 脂 酸 的 氧 化肝功能障碍的原因 感染：肝炎病毒细菌、寄生虫等 药物：肝细胞毒损害、肝内胆汁淤积 酒精： 遗传代谢障碍：如肝豆状核变性 营养因素：营养不良脂肪肝肝硬化随食物摄入的毒物(亚硝酸盐、黄曲霉素) 免疫因素：严重免疫抑制、免疫激活、自身免疫性肝炎肝功能障
4、碍的原因 感染：肝炎病毒细菌、寄生虫等 药物：肝细胞毒损害、肝内胆汁淤积 酒精： 遗传代谢障碍：如肝豆状核变性 营养因素：营养不良脂肪肝肝硬化随食物摄入的毒物(亚硝酸盐、黄曲霉素) 免疫因素：严重免疫抑制、免疫激活、自身免疫性肝炎肝功能障碍的原因 感染：肝炎病毒细菌、寄生虫等 药物：肝细胞毒损害、肝内胆汁淤积 酒精： 遗传代谢障碍：如肝豆状核变性 营养因素：营养不良脂肪肝肝硬化随食物摄入的毒物(亚硝酸盐、黄曲霉素) 免疫因素：严重免疫抑制、免疫激活、自身免疫性肝炎肝实质细胞和非实质细胞受损(广泛)肝星形细胞、窦内 皮细胞、Kupffer 细胞等肝组织变性、坏死、纤维化及肝硬化等黄疸、出血、继发
5、性感染 肾功能障碍、顽固性腹水、肝性脑病肝功能不全 (hepatic insufficiency)致肝损害因素代谢、分泌、合成、解毒与免疫功能障碍肝功能衰竭 (hepatic failure)一般是指肝功能不全的晚期阶段，临床上以肝肾综合征 和肝性脑病表现为主。肝性脑病 hepatic encephalopathy概念、分类、分期 发病机制 诱因 防治原则一、概念、分类和分期(Concept, Etiology and classification)由于急性或慢性肝功能不全引起 的、以中枢神经系统功能代谢障碍为 主要特征的、临床上出现一系列神经 精神症状、最终出现肝性昏迷的神经 精神综合征。
6、(一)肝性脑病的概念(concept)l 内源性肝性脑病l 外源性肝性脑病(二)分类 (Classification)根据毒性物质来源分类由急性严重肝细胞坏死 引起，毒性物质在通过肝脏 时未经解毒即进入体循环。 内源性肝性脑病多由慢性肝脏疾患引起，毒性物质通过分流绕过肝脏，未经解毒即进入体循环。外源性肝性脑病l 内源性肝性脑病l 外源性肝性脑病(二)分类 (Classification)根据毒性物质来源分类(三) 分期(staging)第一期：轻微的性格及行为异常记忆力下降，学习、定向障碍(退位减法)(前驱期)(三) 分期(staging)第二期：嗜睡期，精神错乱、肌张力增高、扑翼样震颤概念混
7、乱、语言、书写障碍 (昏迷前期)(三) 分期(staging)第三期：昏睡期，但可唤醒，精神错乱、易怒、暴躁(昏睡期)(三) 分期(staging)第四期：昏迷期，神志丧失、不能唤醒 (昏迷期)(三) 分期(staging)二、发病机制 (Mechanism)严重肝脏疾患 肝细胞坏死肝脏不能处理 毒性代谢产物毒性产物绕过 肝脏,入体循环肝硬化 门-体分流中 枢 神 经 系 统 功 能 障 碍二、发病机制 (Mechanism)v 氨中毒学说v 假性神经递质学说v 氨基酸失衡学说 v -氨基丁酸学说（一）氨中毒学说 (Theory of ammonia intoxication) 严重肝脏病时，
8、由于氨的生成增多而 清除不足，引起血氨增高；增多的血氨可 通过血脑屏障进入脑内，干扰脑细胞的代 谢和功能，导致肝性脑病。 血氨升高的原因 氨对脑组织的毒性作用正常时血氨的来源与去路来源：肠道细菌产氨；肾脏产氨骨骼肌分解代谢产氨。去路：鸟氨酸循环；生成谷氨酸及谷氨酰胺；肾脏泌氨；肺部呼出。NH3 NH4 +H+OH-1.血氨水平升高的原因(causes of blood ammonia increasing) 血氨的清除不足血氨的生成增多(肠道pH对氨吸收的影响)NH3 NH4 +H+OH-(1)氨清除不足A、急慢性 肝功能障碍ATP供给不足酶活性降低 底物缺乏鸟氨酸循 环障碍尿素 合成血氨B、
9、建立侧枝循 环的肝硬化病人 、门-体静脉吻合 术后病人肠道的 氨绕过 肝，没 进行尿 素合成直 接 进 入体循环(2)氨的产生过多 蛋白质氨基酸氨氧化酶l上消化道出血血液蛋白质分解肠道产氨增多l肠粘膜淤血、水肿食物消化、吸收和排空 食物残渣中的蛋白质肌肉产氨增多l肌肉活动增强腺苷酸分解产氨与肾脏有关的产氨增多氨尿素酶l肝肾综合征氮质血症胃肠道的尿素 NH4+排出、NH3重吸收l肝衰常合并呼碱2.氨对脑组织的毒性作用(intoxication effect of ammonia on brain tissue) u 干扰脑细胞的能量代谢u 脑内神经递质发生改变u 对神经细胞膜有抑制作用(1) 干
10、扰脑细胞的能量代谢抑制丙酮酸脱羧酶活性消耗大量-酮戊二酸 ATP消耗增加 丙酮酸 脱羧酶抑制丙酮酸脱羧酶消耗-酮戊二酸ATP消耗(2) 脑内神经递质的改变兴奋性递质减少：乙酰胆碱、谷氨酸抑制性递质增多：谷氨酰胺、 -氨基丁酸晚期，氨抑制 GABA转氨酶丙酮酸 脱羧酶(3) 对神经细胞膜有抑制作用 氨干扰细胞膜上的钠泵的活性，影响复极后期膜 的离子转运，使膜电位变化和兴奋性异常。氨与钾离子有竞争作用，影响在细胞膜内外的正 常分布，从而干扰神经的传导活动。Na+-K+ATP 酶Na+ K+ 神经细胞干扰神经传导活动K+内流兴奋性异常膜电位改变NH3K+NH31、限制蛋白质摄入, 减少氨及其他毒性物
11、质的产生。2、防止食管下段曲张静脉破裂出血。3、口服抗菌素（新霉素）抑制肠道细菌丛生。4、口服乳果糖, 弱酸灌肠，保持肠道内酸性环境。 NH3NH4+H+ OH结肠内乳酸杆菌大肠杆菌在小肠内不分解乳酸+醋酸 乳果糖治疗 （二）假性神经递质学说1. 假性神经递质的产生(synthesis of false neurotransmitter)2.假性神经递质与肝性脑病 (false neurotransmitter and hepatic encephalopathy)苯丙氨酸苯乙胺酪氨酸酪胺肠道细菌 氨基酸脱羧酶肝脏 单胺氧化酶 分解、清除 正常生理情况下苯乙胺 酪胺体循环苯乙醇胺 羟苯乙醇胺肝
12、功能 受损 单胺氧化酶 活性降低单胺不被分 解清除 脑-羟化酶门-体侧 枝循环单胺绕 过肝脏直接进入病理情况下假性神经递质的产生False neurotransmitters CHOHCH2NH2 HOOctopamineOctopamine 羟苯乙醇胺羟苯乙醇胺CH2CH2NH2 HOHODopamine Dopamine 多巴胺多巴胺 Norepinephrine 去甲肾上腺素 CHOHCH2NH2 HOHOCHOHCH2NH2 PhenylethanolaminePhenylethanolamine苯乙醇胺苯乙醇胺 True neurotransmitters 假性神经递质(false
13、neurotransmitter)苯乙胺和酪胺在脑细胞非特异性-羟化酶 的作用下，经羟化分别生成苯乙醇胺和羟 苯乙醇胺，这两种物质的化学结构与脑干 网状结构中的真正神经递质去甲肾上腺素 和多巴胺极为相似，但生理功能却远较去 甲肾上腺素和多巴胺弱，因此，将苯乙醇 胺和羟苯乙醇胺称为假性神经递质。2.假性神经递质与肝性脑病(false neurotransmitter and hepatic encephalopathy)假性神经递质是如何引起肝性脑病?大脑皮质兴奋 性冲动, 嗜 睡,昏迷等扑翼样震颤等假性神 经递质 竞争性 地取代 真性神 经递质脑干网状 结构上行 激动系统 功能异常锥体外 系受
14、到 抑制治疗：给予左旋多巴因为左旋多巴是多巴胺和去甲 肾上腺素的前体，易透过血脑屏障 ，在神经元处被脱羧形成多巴胺， 进而转变成去甲肾上腺素。真性神 经递质的增多，竞争性地取代假性 神经递质，使正常神经传导恢复， 患者可由昏迷转为清醒。（三）血浆氨基酸失衡学说 (Theory of plasma amino acid imbalance)1、血浆氨基酸失衡的表现 2、血浆氨基酸失衡的发生机制 3、血浆氨基酸失衡与肝性脑病1.血浆氨基酸失衡的表现(manifestation of plasma amino acid imbalance) v血浆芳香族氨基酸(AAA)升高 v支链氨基酸(BCAA)
15、减少支链氨基酸 (BCAA)：缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸芳香族氨基酸(AAA)：苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸。正常时支链：芳香氨基酸支链芳香支链芳香肝昏迷时比值正常时支链：芳香氨基酸支链芳香支链芳香肝昏迷时比值正常时支链：芳香氨基酸支链芳香支链芳香肝昏迷时比值2、血浆氨基酸失衡的发生机制(pathogenesis of plasma amino acid imbalance)芳香族氨基酸和支链氨基酸的代谢特点p 芳香族氨基酸在肝脏代谢p 支链氨基酸被肌肉和脂肪组织摄取 和 利用p 胰岛素可增加肌肉和脂肪组织对支链氨基酸的摄取和利用门体分流2、血浆氨基酸失衡的发生机制(pathogenesis of plasma amino acid imbalance)血浆胰高 血糖素血浆胰岛素肝功能障碍激素 灭活减弱血浆胰岛素组织摄取和利用 支链氨基酸血浆支链氨基酸血浆胰高血糖素机体分解代谢芳香族氨基酸 释放入血芳香族氨基酸肝分解 能力 BCAA AAA比值 而失衡3. 血浆氨基酸失衡与肝性脑病(plasma amino acid imbalan
