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1、申明本幻灯中可能含有探索性药药物的科学信息或者已获获批药药物的探索性研 究。本次讲课讲课 所提供的信息仅仅作学术术交流用而非建议议用药药。适应证应证 外 的用药药可能不在医保范围围或第三方报销报销 范围围内。转移性乳腺癌的内分泌治疗策略探讨朱 丽 乳腺疾病诊治中心 上海交通大学医学院附属瑞金医院审批编号：57,701.022转移性乳腺癌 (MBC) 在所有乳腺癌患者中，尽管大部分会接受辅助治疗，但 是仍有30%-40%会发展为转移性乳腺癌 转移性乳腺癌通常不可治愈，是临床医师面临的挑战 从确诊转移性疾病起的中位生存期2-3年，仅5%-10%能存活5 年Huober J and Thurlima
2、nn B. Breast Care 2009; 4:367-372.治疗目的 改善生活质量 缓解症状 在良好的生活质量下 获得更长的总生存一、所有转移性乳腺癌患者必须化疗吗？LUMINAL型乳腺癌欧洲HR阳性HER2阴性ABC患者（绝经后）治疗现状Andre F, et al. 2012 ISPOR 15th Annual European Congress Abstract PCN59.队列与 平均治疗时间 (一线三线)诊断为ABC时的 乳腺癌病史辅助治疗一线治疗二线治疗三线治疗x62% (n=218) 20.9个月Y7% (n=26) 22.9个月任何(或无) (n=102 Tx, 116
3、 无)任何(或无) (n=17 Tx, 9 无)内分泌治疗 TT (n=218)化疗 HTTT (n=218)任何(或无) (n=69 Tx, 149 无)39周24周28周内分泌治疗 TT (n=26)内分泌治疗 TT (n=26)化疗 HTTT (n=26)46周31周23周Z31% (n=111) 19.7个月任何(或无) (n=86 Tx, 25 无)化疗 HTTT (n=111)任何治疗 (n=111)任何(或无) (n=38 Tx, 73 无)28周34周25周 激素难治性乳腺癌复发乳腺癌(辅助治疗期间复发)复发乳腺癌(辅助治疗后1年内复发)复发乳腺癌 (1年复发)初始ABC新确诊
4、ABC为主辅助治疗后超过1年复发的ABC为主辅助治疗期间或治疗后1年内复发的ABC为主69%69%的患者一线接受内分泌治疗内分泌优先策略带来更长的PFSAndre F, et al. 2012 ISPOR 15th Annual European Congress Abstract PCN59.队列与 平均治疗时间 (一线三线)诊断为ABC时的 乳腺癌病史辅助治疗一线治疗二线治疗三线治疗x62% (n=218) 20.9个月Y7% (n=26) 22.9个月任何(或无) (n=102 Tx, 116 无)任何(或无) (n=17 Tx, 9 无)内分泌治疗 TT (n=218)化疗 HTTT
5、(n=218)任何(或无) (n=69 Tx, 149 无)39周24周28周内分泌治疗 TT (n=26)内分泌治疗 TT (n=26)化疗 HTTT (n=26)46周31周23周Z31% (n=111) 19.7个月任何(或无) (n=86 Tx, 25 无)化疗 HTTT (n=111)任何治疗 (n=111)任何(或无) (n=38 Tx, 73 无)28周34周25周 激素难治性乳腺癌复发乳腺癌(辅助治疗期间复发)复发乳腺癌(辅助治疗后1年内复发)复发乳腺癌 (1年复发)初始ABC新确诊ABC为主辅助治疗后超过1年复发的ABC为主辅助治疗期间或治疗后1年内复发的ABC为主内分泌优先
6、的治疗策略持续时间长于长于化疗优先的策略从内分泌治疗转为化疗影响患者工作状态化疗降低患者的生产力，因为至少有一倍的患者因治疗不适而病假Andre F, et al. 2012 ISPOR 15th Annual European Congress Abstract PCN59.100%80%60%40%20%0%诊断为ABC时一线治疗期间二线治疗期间三线治疗期间未知退休 (正常)退休 (因残疾早退)失业病假志愿者兼职工作全职工作1年内分泌治疗：AI、他莫昔芬、氟维司群乳腺癌内分泌治疗药物的作用机制 阻断雌激素合成，降低雌激素水平 代表药物：LHRHa (诺雷得)、AI (瑞宁得) 部分阻断雌激
7、素受体活性 代表药物：他莫昔芬 全部阻断雌激素受体活性，下调雌激素受体 代表药物：氟维司群（芙仕得） 其他作用机制 代表药物：孕激素、雌激素、雄激素二、非甾体类类AI失败败：换换甾体类类AI/ 他莫昔芬/氟维维司群？转移性乳腺癌非甾体类AI失败后 依西美坦的活性：一项II期研究*氨鲁米特500mg/d或更多；阿那曲唑1mg/d或更多； 来曲唑0.5mg/d或更多；伏罗唑2.5mg/d或更多 *OSR=总体治疗成功率，CR+PR+NC24周 组织学或细胞学 确认的绝经后MBC 末次全身治疗8周后PD 必须包括一个常规剂量的 非甾体类AI* HR+或未知，如未知则 必须为既往内分泌治疗有效 (CR
8、/PR或无变化24周)依西美坦 25mg/dPD依西美坦 100mg/dPD或出现 不可耐受 的毒性主要终点：疗效与毒性全组 (n=241)氨鲁米特失败 (n=136)其他非甾体类 AI失败 (n=105)中位TTP (周)14.714.912.9ORR (%)6.68.14.8OSR (%)*24.327.220.4Lonning PE, et al. J Clin Oncol 2000; 18:2234-2244.24158TAMRAD结果提示AI失败后使用TAM疗效不佳Bachelot T, et al. 2012; J Clin Oncol 2012; 30:2718-2724.绝经绝
9、经 后激素受体阳性、 HER2阴性 晚期乳腺癌 既往接受AI治疗疗 (辅辅助或转转移性)他莫昔芬 20 mg/d + 依维莫司 10 mg/d (n =54)他莫昔芬 20mg/d* (n = 57)治疗疗直至疾病进进展 或出现现不可耐受的毒 性 或患者决定R 主要终点：6个月临床获益率 次要终点：TTP，OS，ORR1:1他莫昔芬组患者 (%)COmparisoN of FASLODEX In Recurrent or Metastatic Breast Cancer芙仕得HD vs AD的III期研究：CONFIRMCONFIRM：研究设计 次要终点：客观缓 解率、临床获益率、临床获益时间
10、 、OS和QOL绝经后ER+晚期乳 腺癌患者(N=736) 既往内分泌治疗 后疾病进展（辅助 中或晚期一线后）主要终点 PFS芙仕得HD D0、14、28 q4w芙仕得AD q4wRDi Leo A, et al. J Clin Oncol 2010; 28:4594-4600.入组时间2005.8-2007.8CONFIRM：基线特征患者特征芙仕得HD(n=362)芙仕得AD(n=374)中位年龄 (岁)6161ER阳性 (%)100100PgR状态 (%)阳性66.671.1阴性25.425.7未知83.2中位自诊断至分组时间 (范围，月)60.5 (0.9-338.6)59.9 (1.9
11、-418.4)Di Leo A, et al. J Clin Oncol 2010; 28:4594-4600.CONFIRM：基线特征 (2)肿瘤特征芙仕得HD(n=362)芙仕得AD (n=374) 局部晚期疾病 (%)1.12.9 转移性疾病 (%)98.997.1 累及内脏 (%)6662 中位病灶数 (范围)2 (1-6)2 (0-7) 复发/进展 (%)辅助内分泌治疗期间48.345.2辅助内分泌治疗结束后0-12个月4.47.2辅助内分泌治疗结束后12个月，一线内分泌治疗后进展9.913.9初诊即为晚期疾病，在一线内分泌治疗后进展35.933.4其他1.40.3Di Leo A,
12、 et al. J Clin Oncol 2010; 28:4594-4600.CONFIRM：主要终点PFS036912 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 450.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0PFS时间 (月)HDADHR=0.80 降低进展风险20% 95% CI：0.68-0.94 P=0.006Di Leo A, et al. J Clin Oncol 2010; 28:4594-4600.氟维司群 HD 氟维司群 AD 中位PFS (月)6.55.50.100.20.30.40.50.60.70.80.91.0048 12
13、16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76 80氟维司群 HD 氟维司群 AD362 333 288 254 227 202 178 163 141 123114 98816447302615810HD 374 338 299 261 223 191 164 137 112 96 877464483722148320ADTime (months)病人生存比 例处危险患者HR (95% CI)0.81 (0.69, 0.96)p-value0.016a至死亡中位时间（月） 氟维司群 HD26.4 氟维司群 AD22.3次要终点：OSDi leo
14、 et al; Cancer Research, volume 72 (24 Suppl.) December 15, 2012 Abs S1-4.aNominal value, cannot be claimed as statistically significantCONFIRM：次要终点ORR，CBR缓解情况 (%)芙仕得HD (n=362)芙仕得AD (n=374)OR (95% CI)P完全缓解1.10.3部分缓解89.9客观缓解9.110.20.94 (0.57-1.55)0.795疾病稳定24周36.529.4临床获益45.639.61.28 (0.95-1.71)0.100疾
15、病稳定50%的患者接受3次治 疗疗 绝经绝经后激素受体阳性 、HER2阴性 晚期乳腺癌 既往非甾体类类AI治疗疗 后进进展*依西美坦 25 mg/d + 依维维莫司 10 mg/d (n = 485)依西美坦 25 mg/d + 安慰剂剂 (n = 239)治疗疗直至 疾病进进展 或出现现不可 耐受的毒性R 主要终点：PFS (研究者评估)2:1Hortobagyi GN, et al. SABCS 2011. Abstract S3-7. Baselga J, et al. N Engl J Med 2012; 366:520-529.724例患者既往接受内分泌治疗EVE+EXE (n=48
16、5)PLB+EXE (n=239)氟维维司群17%16%联合组延长PFSPiccart-Gebhart MJ, et al. 2012 ASCO Abstract 559.分层分析带给我们什么启示？欧洲要求完成BOLERO-6: 依维莫司+依西美坦 vs. 依维莫司 or 卡培他滨单药 用于 HR+, HER2 ABCVariableEverolimus and Exemestan e(n=485)Placebo and Exemesta ne(n=239)P ValueComplete response0.40Partial response9.10.4Objective response % (95% CI)9.5 (7.012.4)0.4 (0.02.3)0.001PFS分层分析： 既往接受过治疗的次数越多，获益越大Baselga J, et al. N Engl J Med 2012; 36
