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1、苯乙胺类拟肾上腺素药物的分析第七章结构与性质1鉴别试验2特殊杂质检查3含量测定4本章内容第一节、结构与性质一、典型药物和结构特点R1:R2: -H; -CH3; -CH(CH3)2; -C(CH3)3; ; R3: -H; -CH3儿茶酚胺类HX: HCl; H2SO4; 重酒石酸*常见苯乙胺类典型药物：肾上腺素盐酸多巴胺二、理化性质 1、酚羟基特性本类药物的一些药物分子具有邻苯二酚（或酚羟基）结构 ：、与重金属配位呈色、露置空气，遇光、热、碱易氧化，色泽变深。2、弱碱性具有脂烃氨基侧链，氮为仲氨氮，显弱碱性。游离碱难溶于水，盐可溶于水。3、旋光性大多数具有手性碳，具有旋光性。*具有苯环特征吸
2、收带 （ max=254nm）。4、紫外吸收特性第二节、鉴别试验一、与铁盐的反应二、与甲醛-硫酸反应具有酚羟基的药物，与硫酸-甲醛反应，生成相应的醌式结构。与三氯化铁反应、与甲醛硫酸反应药物三氯化铁甲醛硫酸肾上腺素 Adrenaline0.1mol/L盐酸液中显翠绿色 ，加氨试液显紫色，紫红 色红色重酒石酸去甲肾上腺素 Noradrenaline bitartrate翠绿色，加碳酸氢钠试液 显蓝色，红色淡红色盐酸去氧肾上腺素 Phenylephrine hydrochloride紫色玫瑰红橙红深棕 红盐酸异丙肾上腺素 Isoprenaline hydrochloride深绿色，滴加新制5%碳酸
3、 氢钠液，显蓝紫色，红色棕色暗紫色盐酸多巴胺 Dopamine hydrochloride墨绿色，滴加1%氨溶液， 显紫红色酚羟基，易被碘、过氧化氢、铁氰化钾氧化呈现不同颜色肾上腺素碘或过氧化氢中性或酸性肾上腺素红放置 棕红色多聚体盐酸异丙肾上腺素 偏酸性条件碘异丙肾上腺素红硫代硫酸钠重酒石酸 去甲肾上腺素酒石酸氢钾饱和液pH 3.56碘试液放置5min硫代硫酸钠溶液为无色或仅显 微红色或淡紫色淡红色溶液三、还原性反应四、氨基醇的双缩脲反应盐酸麻黄碱芳环侧链有氨基醇-双缩脲反应 双缩脲试剂： 0.1 g/ml NaOH 试剂A ,0.01g/mLCuSO4试剂B检测蛋白质等物质的特异性反应，与
4、双缩脲 试剂作用, 产生紫色反应.ChP(2010): 鉴别麻黄碱和盐酸去氧肾上腺素盐酸麻黄碱NaOH +CuSO4 紫色乙醚水层蓝色乙醚层紫红色盐酸去氧肾上腺素NaOH +CuSO4紫色乙醚乙醚层不显色水层紫色五、脂肪伯胺的Rimini反应重酒石酸间羟胺H2O溶解亚硝基铁氰化钾丙酮（无甲醛）碳酸氢钠紫红色六、吸收光谱特征（1）、紫外药物溶剂浓度 (mg/ml)nm (nm)吸收度 (A)重酒石酸间羟胺水0.10272盐酸异丙肾上腺素水0.052800.50盐酸多巴胺0.5%硫酸0.03280盐酸芬氟拉明0.1mol/L盐酸0.25263, 270盐酸苯乙双胍水0.012340.60盐酸克伦特
5、罗0.1mol/L盐酸0.03243, 296硫酸沙丁胺醇水0.08274盐酸伪麻黄碱水0.50251, 257, 263（2）、红外盐酸去氧肾上腺素第三节、特殊杂质检查生产工艺：酮体氢化还原制得，若氢化不完全则引入酮体杂质。一、酮体杂质的检查（UV）310nm处杂质有吸收，样品无吸收药物检查的杂质溶剂样品浓度 (mg/ml)测定波 长(nm)A肾上腺素 酮体 HCl(92000) 2.0 3100.05盐酸去氧肾上腺素 酮体 水 2.0 310 0.20重酒石酸去甲肾上腺素 酮体 水 2.0 310 0.05盐酸异丙肾上腺素 酮体 水 2.0 310 0.15盐酸甲氧明 酮胺 水 1.5 3
6、47 0.06苯乙胺类药物酮体杂质的检查（UV）二、光学纯度的检查肾上腺素对于手性药物光学纯度检查的最佳方法是 实现对映体分离分析色谱法电泳法三、有关物质检查TLC法：检查方法：避光操作。取本品，加甲醇制成每1ml含20mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取上述溶液适量，加甲 醇稀释成每1ml中含0.10mg的溶液，作为对照溶液。吸取上述两种溶液各10l，分别点于同一硅胶G薄层板上，以异丙醇氯仿浓氨溶液(80:5:15)为展开剂，展开后，晾干，喷以重氮苯磺酸试液使显色。供试品溶液如显杂质斑点，与对照溶液的主斑点比较，不得更深。例：盐酸去氧肾上腺素纸色谱法：例：盐酸苯乙双胍中有关双胍的检查取本品1
7、.00g ，置10ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，照纸色 谱法（附录 A）试验，精密吸取上述溶液0.2ml ，分别点于两张色谱滤纸 条(7.5cm 50cm) 上，并以甲醇作空白点于另一色谱滤纸条，样点直径均为 0.5 1cm ；照下行法，将上述色谱滤纸条同置展开室内，以醋酸乙酯乙 醇水(6:3:1) 为展开剂，展开至前沿距下端约7cm 处，取出，晾干，用显 色剂（取10铁氰化钾溶液1ml ，加10 亚硝基铁氰化钠溶液与10氢氧 化钠溶液各1ml ，摇匀，放置15min，加水10ml与丙酮 12ml，混匀）喷其 中一张点样纸条（有关双胍显红色带，Rf值约为0.1 ），参照此色谱带，在
8、 另一张点样及空白纸条上，剪取其相应部分并向外延伸1cm ，并分剪成碎 条，精 密吸取甲醇各20ml分别进行萃取后，照分光光度法（附录 A）， 在232nm 的波长处测定吸收度，不得过0.48。 色谱柱：C18流动相: 硫酸四甲基铵溶液 ：甲醇（95 ：5）检测波长: 205 nm 供试品溶液：1mg/ml对照品溶液：2mg/mlHPLC法 例：肾上腺素对照品溶剂峰样品峰供试品 单个杂质不得大于对照溶液 主峰面积（0.2%），各杂质峰面积和不大于主峰面积的 2.5倍（0.5%） 调灵敏度调灵敏度：对照品进样对照品进样20l,20l,主峰高为满量程主峰高为满量程 的的20%20%25%25% 测
9、定：测定：进对照品和供试品各进对照品和供试品各20l20l，记录谱图的，记录谱图的 保留时间是主成分出峰时间的保留时间是主成分出峰时间的2 2倍，供试品各倍，供试品各 杂质峰的面积的和不得大于对照品溶液主峰的杂质峰的面积的和不得大于对照品溶液主峰的 面积面积2.52.5。 原 料药：非水溶液滴定法溴量法亚硝酸钠法 制 剂： 比色法提取容量法紫外分光光度法高效液相色谱法第四节、含量测定 1 1、非水溶液滴定法、非水溶液滴定法(15(15种种) ) 原料药原料药脂烃胺基侧链，显弱碱性脂烃胺基侧链，显弱碱性 ，在水溶液中，在水溶液中 用酸直接滴定没有明显突跃；在非水酸性用酸直接滴定没有明显突跃；在非
10、水酸性 溶剂中，能被冰醋酸均化到溶剂醋酸根水溶剂中，能被冰醋酸均化到溶剂醋酸根水 平，相对碱强度显著增强。平，相对碱强度显著增强。脂烃胺基侧链，显弱碱性 ，在水溶液中用酸直接滴定没有明显突跃；在非水酸性溶剂中，相对碱强度显著增强。当HA酸性较强时，反应不能定量完成，必须除去或降低HA的酸性，使反应顺利地完成。BH+A-+HClO4BH+ClO4+HA游离碱类盐被置换出的弱酸因此，要根据不同情况采用相应测定条件。供 试 品+冰 醋 酸10ml30ml若供试品为氢卤酸盐再加5% 醋酸汞的冰醋酸液3ml5ml结果高氯酸滴定液滴定以空白 试验校 正指示剂：结晶紫，或电位法确定终点一、一般方法一、一般方
11、法精密称取供试品适量，加冰醋酸精密称取供试品适量，加冰醋酸1030ml1030ml 溶解（可温热，放冷），加各品种项下规定溶解（可温热，放冷），加各品种项下规定 的试液、指示剂的试液、指示剂1212滴（或电位滴定法指示滴（或电位滴定法指示 终点），用高氯酸滴定液滴定。需做空白试终点），用高氯酸滴定液滴定。需做空白试 验。验。二、问题讨论二、问题讨论1. 1.适用范围适用范围pKb 810 pKb 810 冰醋酸做溶剂冰醋酸做溶剂1012 1012 冰醋酸与醋酐混合溶液冰醋酸与醋酐混合溶液 12 12 醋酐做溶剂醋酐做溶剂2. 2.酸根影响酸根影响醋酸介质中，酸性如下：醋酸介质中，酸性如下： H
12、ClOHClO4 4 HBr HBr H H2 2SOSO4 4 HCl HCl HNOHNO3 3 H H3 3POPO4 4 有机酸有机酸有机弱碱的盐均用高氯酸滴定有机弱碱的盐均用高氯酸滴定3. 3.滴定剂的稳定性滴定剂的稳定性非水滴定所用醋酸，具有挥发性，温度和非水滴定所用醋酸，具有挥发性，温度和 贮存条件会影响滴定剂的浓度。贮存条件会影响滴定剂的浓度。vv冰醋酸的体积膨胀系数为冰醋酸的体积膨胀系数为1.11.1 1010-3-3/ /vv药典规定标定时和测定试样时温差超过药典规定标定时和测定试样时温差超过 1010时，标准溶液应时，标准溶液应重新标定重新标定，若未，若未超超过过1010
13、则可根据下式将高氯酸浓度加以则可根据下式将高氯酸浓度加以校正校正： 4. 4. 终点指示方法终点指示方法常用电位滴定法和指示剂法常用电位滴定法和指示剂法结晶紫结晶紫( (或萘酚苯甲醇或萘酚苯甲醇), ), 蓝绿色蓝绿色 ( (黄绿色黄绿色) )结结晶紫：0.5的冰醋酸溶液；酸式色为为黄色，碱 式色为为紫色在滴定不同强度的碱时，终点颜色变化不同。滴定较强的碱时，蓝色为终点；滴定较弱的碱时，蓝绿色或绿色为终点；滴定极弱 碱（如咖啡因）时，黄色为终点。为确定终点的颜色，事先常辅以 电位滴定加以判定。 pH减小5. 5.其他干扰其他干扰例：盐酸沙丁胺醇的含量 测定取本品约0.4g，精密称定，加 冰醋酸
14、10mL ，微温使溶解，放 冷，加醋酐15mL 与结晶紫1滴， 用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴 定至溶液显蓝绿色，并将滴定结 果用空白试验校正。 中国药典2010（1）、有机弱碱可直接用高氯酸滴定的有机弱 碱有：胺类、氨基酸类、含氮 杂环、有机碱盐、弱酸盐应用示例：样品在不同比例酸酐-冰 醋酸中的滴定曲线酸性2、溴量法 盐酸去氧肾上腺素及其注射液、重酒石酸间羟胺反应摩尔比为13Br22KI2KBrI2I22Na2S2O32NaINa2S4O63、亚硝酸钠法适用于：具有芳伯胺结构的药物4、紫外分光光度法UV法:盐酸甲氧明注射液,重酒石酸间羟胺注射液注意：由于偶合剂（N-(1-萘基)-乙二胺
15、）与亚硝酸也能显色干扰测定，所以在重氮化后，应加入氨基磺酸铵分解剩余的亚硝酸。比色法：盐酸克仑特罗栓，盐酸异丙肾上腺素气雾剂芳伯胺重氮化-偶合反应盐酸多巴胺测定:显色剂: 硫酸亚铁-酒石酸盐测定波长: 520 nm分子结构中的酚羟基可与Fe2+配位显色5、高效液相色谱法盐酸肾上腺素注射液、重酒石酸去甲肾上腺素注射液、硫酸沙丁醇片、缓释片、盐酸氨溴口服、片剂、胶囊、缓释胶囊等色谱条件: C18流动相: 甲醇-NaH2PO4 (pH 3.10)(15:85)检测波长: 276nm定量方法：外标法【硫酸沙丁醇片测定】取取1010片片剂片片剂, ,精密称定。称取其质量精密称定。称取其质量 ，流动，流动 相溶解定容至相溶解定容至50 ml 50 ml ，过滤，过滤 ，取续滤液，取续滤液10 10 ml ml 定容至定容至50 ml ,50 ml ,得供试液得供试液, ,精密量取精密量取20 l 20 l 进样进样, ,得得A AX X. .取浓度取浓度96 l /ml96 l /ml对照品溶液对照品溶液, ,同同 法测定法测定, ,得得A AS S. .例1. 能和重酒石酸去甲肾上腺素发生颜色反应的试液为（）A. 浓硫酸B. 甲醛试液C. 氨试液D. 甲醛硫酸试液E. 茚三酮试液 例2. 盐酸异丙肾上腺素的检查项目是（）A. 有关物质B.
