《生理药理(17抗恶性肿瘤药)》由会员分享，可在线阅读，更多相关《生理药理(17抗恶性肿瘤药)（76页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、第第1717章 抗恶性肿瘤药章 抗恶性肿瘤药（anticancer drugsanticancer drugs ）第章学习要求：l1熟悉抗恶性肿瘤药的作用机制和l 药物分类；l2了解细胞增殖周期动力学；l3掌握常用抗恶性肿瘤药的作用机制、l 临床用途和主要不良反应。本章内容： 一、恶性肿瘤 二、恶性肿瘤的治疗手段 三、抗癌药物副作用和耐药性 四、抗癌药物一、恶性肿瘤 临床恶性肿瘤：源于上皮细胞：癌(cancer，carcinoma)源于间叶组织：瘤(tumor，neoplasm)腺癌：对化疗极不敏感；鳞癌：对化疗不敏感。癌症是一种严重危害人民癌症是一种严重危害人民 生命健康的常见病和多发病生命
2、健康的常见病和多发病癌症0年代前鲜为人知；80年代则尽人皆知；70年代末，全球每年600多万人患癌；80年代末，全球每年700多万人患癌；1992年统计，全球每年900万人患癌；1996年统计，全球每年1030万人患癌；WHO估计，2020年全球每年1470万人患癌。我国目前每年有160万人新患癌症，最多；每年 约有130万人死于癌。l2007年全球新增癌症病患1200万例，760万人死于癌症，每天2万人死于肿瘤。 l发达国家肿瘤发病率：男性：前列腺癌、肺癌和结肠癌；女性：乳腺癌、宫颈癌、结肠癌和肺癌。l发展中国家男性：肺癌、胃癌和肝癌；女性：乳腺癌、宫颈癌和胃癌。（一）肿瘤概念：肿瘤的发生和
3、发展是 一个多因素作用、多基因 参与、多阶段形成的极其 复杂的生物学现象。肿瘤病毒、外界理化 因素、癌基因(oncogene)异 常、遗传、信号转导、代 谢调控失常等因素参与作 用。机体局部组织细胞生 长失控，导致克隆性异常 增生的赘生物(neoplasm)。v恶性肿瘤特点： 、不分化；、相对无限制生长；、侵袭(invasion) ；、转移(metastasis)。（二）肿瘤的特性（二）肿瘤的特性 肿瘤一般形态 形状: 与部位, 来源, 生长方式,性质等有关； 大小: 取决于性质, 部位和生长时间长短； 数目: 多为单个； 颜色: 多为灰白色（红：血管瘤 、黑：黑色素瘤）； 硬度: 与成分及间
4、质多少有关。肿瘤的组织结构肿瘤的组织结构 肿瘤的实质: 即瘤细胞, 决定肿 瘤的性质和特征。肿瘤干细胞：复发根源，对化 疗药物不敏感。 肿瘤的间质: 肿瘤支架和营养 部分，肿瘤通过间质与机体发 生联系。肉瘤肉瘤 肿瘤肿瘤( (细胞细胞) )的异型性：的异型性： 瘤细胞的多形性: 瘤细胞形态及大小不一致，可出 现多核瘤巨细胞。 核的多形性：瘤细胞核的大小，形状及染色不一致 ，可出现病理性核分裂。 胞质的改变：偏嗜碱性。瘤组织在细胞形态 和组织结构上与正 常起源组织不同， 瘤细胞排列紊乱， 失去正常层次和结 构。 肿瘤的生长与扩散：肿瘤的生长与扩散：肿瘤生长速度：1、良性：较缓慢2、恶性：迅速肿瘤
5、生长方式：1、膨胀性生长：良性瘤2、侵润性生长：恶性瘤3、外生性生长：良、恶性肿瘤皆可 肿瘤的生长：直接蔓延:瘤细胞沿组织间 隙, 淋巴管, 血管侵入和破坏周围 组织和器官。转移: 恶性肿瘤通过不 同途径向身体其 他部位播散，形 成与原发瘤同类 型肿瘤的过程。 所形成的肿瘤称 为转移瘤。 肿瘤的扩散(Metastasis)：（）恶性肿瘤浸润和转移的机制：（）恶性肿瘤浸润和转移的机制：1、肿瘤细胞失去接触性抑制；2、瘤细胞具有阿米巴样运动；3、瘤细胞间粘着力低；4、瘤细胞能分泌蛋白溶解酶；5、癌细胞产生粘连蛋白受体，进而浸润损伤基底膜。（三）肿瘤的分级与分期（三）肿瘤的分级与分期: :分期(外科
6、TNM分期法):根据原发瘤大小;有无淋巴结和血源性器官转移;浸润转移、范围及是否累及其它器官。分级: 级 (分化好, 恶性度低);级 (分化中等, 中度);级 (分化低, 恶性度高)。肿瘤肿瘤TNMTNM分期分期lT:指原发肿瘤, 取英文“Tumor”的字头。lN:指淋巴节转移, 取英文“Node”的字头。 lM:指远处转移, 取英文“Metastasis”字头。 在每个字母下面再附加上0, 1, 2, 3等数字, 表 示癌细胞在每个方面侵犯的严重程度和范围 ，从而表示恶性癌肿是否原发灶、是否发生 淋巴转移和远处转移，以及程度。( (四四) ) 肿瘤的发病机制肿瘤的发病机制、肿瘤病因：环境因素
7、1) 化学因素2) 物理因素3) 生物因素:病毒HPV宫颈癌；HIV、肿瘤病因：内在因素肿瘤病因：内在因素 遗传因素: 肿瘤的遗传性、易感性是存在的； 机体的免疫状态: 肿瘤的发生,发展,疗效及预后都与机体的免疫状态有关； 激素因素: 内分泌紊乱与某些器官肿瘤的发生有重要关系； 年龄和性别： 女性：乳腺癌、宫颈癌、甲状腺腺癌、胆囊癌； 男性：肺癌、食管癌、胃癌； 青少年：肉瘤； 婴幼儿：肾母细胞瘤、视网膜母细胞瘤。、肿瘤的发生机制肿瘤的发生机制: :基因突变学说: 细胞癌变是体细胞基因突变的结果, 致癌物质使DNA发生结构变化，转变为癌细胞。 基因表达失调学说：癌变不仅是基因结构改变， 而且主
8、要是基因表达失控，导致细胞癌变。认为在 一定条件下癌变可逆转。 癌基因学说: 理化或病毒 原癌基因(抑制)活化癌基因 DNA改变 影响蛋 白质和酶合成 细胞恶变 信号转导通路失调：导致细胞无限增殖 。( (五五) ) 肿瘤的病理学检查肿瘤的病理学检查、活体组织病理学检查：诊断肿瘤最准确可靠的方法。 、活体细胞学检查：检查宫颈癌、肺癌、胃癌等。 、其他：分子生物学、免疫组化等方法，检测肿瘤标志物。（六）肿瘤对机体的影响（六）肿瘤对机体的影响1、良性肿瘤对机体的影响：压迫阻塞 2、恶性肿瘤对机体的影响:1) 破坏组织器官结构和功能;2) 出血;3) 疼痛;4) 感染和发热;5) 恶病质。Burki
9、ttBurkitt s lymphomas lymphomaHodgkins Disease： 淋巴癌(霍奇金病)二、恶性肿瘤的治疗手段二、恶性肿瘤的治疗手段Treatment methods of cancers 手术（Surgery） 化疗（Chemotherapy) 放疗（Radiation） 不同肿瘤对不同疗法反应不同。癌症治疗现状癌症治疗现状l50%待治疗肿瘤病人须接受化疗和放疗；l放疗、传统化疗对肿瘤患者正常骨髓、肾 脏、肝脏、神经系统、消化系统、黏膜上 皮、皮肤等均有毒性。l主要缺点：化疗指数低，安全范围窄 。抗癌药应用原则抗癌药应用原则l根据细胞动力学规律： 增长缓慢的，G0细
10、胞多，先周期非特异药 增长快的，先用周期特异性药。l根据抗肿瘤药的抗瘤谱和作用机制考虑；l根据药物的毒性考虑。l临床给药方案：大剂量间歇给药;综合治疗。 毒副作用 传统化疗两大障碍传统化疗两大障碍 耐药性三、抗癌药物副作用和耐药性抗肿瘤药主要不良反应抗肿瘤药主要不良反应la、骨髓抑制； lb、肝肾毒性；lc、抑制免疫功能：诱发感染，降低免疫力；ld、胃肠道反应：恶心、呕吐；le、对其它正常增殖细胞的毒性：脱发等；lf、诱变性、致畸性、致癌性；lg、皮肤粘膜反应：粘膜和皮肤炎症，药物外渗疼痛，肿胀，坏死；过敏 。h. 具器官特异的药物毒性：肝/肾毒性：环磷酰胺，疏嘌呤，柔红霉素， 丝裂霉素外周神
11、经炎：长春新碱，紫杉醇心衰：阿霉素出血性膀胱炎：环磷酰胺肺纤维化：白消安，博菜霉素过敏：L-门冬酰胺酶，博莱霉素，紫杉醇癌细胞对抗癌药物的耐药性癌细胞对抗癌药物的耐药性l多重耐药性（MDR）l癌cell膜转运能力，药物进入l药物活化障碍l药物靶酶含量l药物靶酶/受体部位改变l代谢途径改变四、抗癌药物肿瘤细胞可分为增殖、非增殖和无增殖 能力三个细胞群。、增殖细胞群：不断分裂增殖的瘤细胞，对肿瘤的生长 、复发和转移起决定性作用。它们在全部肿 瘤细胞中所占的比率称肿瘤生长比率(growth fraction, GF)。GF大，肿瘤生长快，对药物较敏感；GF小，肿瘤生长慢，对药物相对不敏感。（一）肿瘤
12、细胞增殖周期动力学2、 非增殖细胞群（G0期）：此期细胞对抗肿瘤药物不敏感，一旦增 殖周期中对药物敏感的肿瘤细胞被杀死后， G0期肿瘤细胞（肿瘤干细胞）即可进入细胞 周期补充，它们是肿瘤复发的根源。 3、无增殖能力细胞群：此类细胞已进入老化即将死亡，与药物 治疗关系不大。根据细胞周期中各期细胞对药物的敏感性 ，抗肿瘤药可分为两类： 1. 周期特异性药物： （1）S期特异性药物：甲氨蝶呤、巯嘌呤、 氟尿嘧啶、阿糖胞苷等; （2）M期特异性药物：长春碱、长春新碱、秋水仙碱、鬼臼毒素、紫杉醇; （3）M期和G2期特异性药物：紫杉醇。（二）肿瘤细胞增殖与抗肿瘤药物治疗的关系2. 周期非特异性药物：对增
13、殖细胞群的各期以 及G0期细胞都有杀伤作用。 （1）烷化剂：氮芥、环磷酰胺、塞替哌、亚硝脲类、甲酰溶肉瘤素。 （2）抗癌抗生素：更生霉素、阿霉素、柔红霉素、丝裂霉素、喹诺酮等。 （3）其他：顺铂、强的松等。（三）常用抗肿瘤药物 二氢叶酸还原酶抑制剂:甲氨蝶呤（methotrexate,MTX）作用机制：甲氨蝶呤竞争性抑制二氢叶酸还 原酶，阻止FH2生成FH4，而影响DNA的合成，抑 制肿瘤细胞的增殖。主要作用于S期。、干扰核酸生物合成的药物MTX临床应用: 儿童急性淋巴性白血病疗效较好，对 绒膜癌也有较好疗效。MTX不良反应:主要是骨髓抑制，表现为白细胞、 血小板减少；胃肠道上皮毒性：表现为口
14、腔炎、 胃炎、腹泻和便血。 嘧啶核苷酸合成抑制剂:氟尿嘧啶（fluorouracil, 5-FU）作用机制：氟尿嘧啶在体内活化生成5-氟尿嘧 啶脱氧核苷酸(5F-dUMP), 与胸苷酸合成酶活性中心 共价结合，抑制此酶活性，使脱氧胸苷酸缺乏，抑 制DNA合成；也可掺入RNA，影响蛋白质合成。临床应用：乳腺癌、胃肠道肿瘤手术辅助 治疗，和非手术恶性肿瘤的姑息治疗。不良反应：骨髓抑制；胃肠道毒性。go 嘌呤核苷酸合成抑制剂:巯嘌呤（mercaptopurine，6-MP）作用机制：巯嘌呤在体内转变成6-巯基嘌 呤苷酸（TIMP）后，抑制肌苷酸转变为腺 苷酸和鸟苷酸，干扰嘌呤代谢，阻碍DNA的 合成
15、。临床应用：主要用于治疗白血病。对绒毛 膜上皮癌有一定疗效。主要毒性：骨髓抑制。硫鸟嘌呤（6-TG）作用机制：与6-MP相似，能变成脱氧鸟 嘌呤核苷酸掺入DNA中，干扰DNA的功能 ，起到抑瘤作用。临床应用：主要用于急性粒细胞白血病的 治疗，疗效显著。但肿瘤细胞对其产生抗药性快。 核苷酸还原酶抑制剂:羟基脲（hydroxyurea）作用机制：破坏该酶活性中心的酪氨 酰游离基而抑制该酶的作用，从而抑制 DNA合成。临床应用：慢性粒细胞白血病、真性 红细胞增多、原发性血小板增多等。不良反应：骨髓抑制；胃肠道反应。 DNA多聚酶抑制剂：阿糖胞苷（cytarabine,Ara-C）作用机制：在体内转化
16、为5-磷酸核苷酸 后, 与核苷酸激酶反应形成二磷酸和三磷酸 核苷酸，后者强力抑制DNA合成。临床应用：急性髓细胞性白血病首选药 ，对成人的急性非淋巴细胞白血病特别有 效。也用于消化道和头颈部癌。不良反应：骨髓抑制。 烷化剂(alkyl agents):作用机制：烷化剂化学活性高，产生碳正 离子中间体，使核酸、蛋白质、酶的氨基/羟基以 及嘌呤等烷基化，从而改变其结构和功能，使细胞 的分裂增殖受到抑制，引起细胞死亡。不良反应：对肿瘤和正常细胞无选择性， 人体生长较快的组织如骨髓、淋巴组织等均受到抑 制，降低病人免疫力。以及恶心、呕吐等。、破坏DNA结构和功能的药物: 烷化剂类、铂类和抗癌抗生素类 氮芥（mustine）抑制细胞分裂，导致细胞死亡。作用 持久，选择性低，对G0期细胞亦有杀灭作 用
