微生物反应动力学

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1、微生物反应动力学我们从哪里来?宇宙从哪里来?宇宙起源于一次天体大爆炸科学依据：20世纪20年代比利时乔治勒梅特 提出的宇宙大爆炸假想。苏联伽莫夫推算了宇宙大爆炸理论 。 1965贝尔实验室阿诺彭齐亚斯和罗 伯特威尔逊正在使用大型通信天线， 本底的噪音无法克服； 普林斯顿大学罗伯特迪克； 艾伦古思（不断膨胀的宇宙）比 喻：彭齐亚斯和威尔逊的发现，把我们 从帝国大厦100层楼看的离地面不到1厘 米的距离。辩证自然观：宇宙是由混沌中产生大爆炸！ 此后，一条以宇观链，即天体演化和地质演变；一条以微观、宏观链，后又以物理进化、化学 进化、生物进化和社会进化四阶段发展。物 质场实物微观宏观链宇观宏观链夸克

2、总星系基本粒子原子核原子分子生物大分子细胞生物个体种群人类人类社会精神物理 进化化学 进化生物 进化社会 进化微观链引力场 强 场 弱 场 电磁场宏观链星系团星系恒星行星（地球 ）物质凝聚态原材料工农业产品（计算机 ）人工智能机器人信 息天体 演化地质 演化宇观链人工自然进化宏观链地球发展自然史137亿年前 宇宙起源于“大爆炸”(1965贝尔实验室阿诺彭齐亚斯和罗伯特威尔逊；普林斯顿大学罗伯特迪克；苏联乔治.伽莫夫） 49亿年前 形成太阳系和地球; 39亿年前 地球上出现原始生命; 27亿年前 出现会进行光合作用细胞; 大气中氧积累 17亿年前 出现多细胞生物; 5.5亿年前（寒武纪） 物种大

3、爆发（1500万年); 4.3亿年前 (志留纪) 物种大爆发,海洋生物登陆; 2.5亿年前（二叠纪末）大量物种灭绝（中科大,沈延安) 6500万年前 恐龙突然灭迹,小型脊椎动物和哺乳动物得以繁衍; 600700万能前 古猿人与古人类分离; 50万年前 周口店北京直立人出现; 30-10万年前 非洲智人出现（Nature,03.06.12); 2万年前 周口店山顶洞人(Homo sapiens)出现; 公元前221 秦始皇统一中国(至今才百代);一切物质是统一的，它们有同一个起源。什么是生命?恩格斯（20世纪初）：生命是蛋白质 的存在形式以蛋白质为中心的生命观 ； 薛定鄂（40年代）：生命特征在

4、于生 命系统不断增加负熵。生命依赖于生命 系统的结构完整性。启发人们从生命 系统的遗传信息方面来探索生命的奥秘 ； 沃森(J.Watson)和克里克(F.Crick)（50 年代）：核酸、蛋白质是生命的存在形 式，其中核酸是遗传信息分子，蛋白质 是执行功能的分子。生命的定义能自我长大、自我复制、与外界有 能量和信息交换，并能自我完善和进化 的系统才具备生命的特征。弗里德里希克拉默：一个通过不断 汲取外部能量来维持甚至扩展其有序结 构的系统。病毒是种特殊生命病毒不具备细胞结构，在侵入寄主细胞前 ，既不能繁殖，也没有新陈代谢，不与环境 发生物质与能量交流，甚至可以像无机物一 样获得结晶，看起来似乎

5、更像非生命物质。但病毒却具有生命物质组成中最重要的 两种生物大分子核酸和蛋白质。当它入 侵寄主细胞后，又可以借助寄主细胞的蛋白 质合成自身所需要的蛋白质及核酸分子，从 而完成自我复制，进行大量繁殖，这又是非 生命物质所不具备的特征。熵（Etropy)Clausius:热力学第二定律或其中，Q是热量传递值，S是熵。熵是 那些不可避免要损失的能量的量度，也是 这个过程的不可逆性的量度。热力学第二定律：在孤立系统中，任何自发过程总是朝熵增加方向 变化，即物质总是朝消灭信息，产生混乱方向演化。生命物质：其演化过程正好相反，是一个由简单、低 级向复杂、高级、更有序化方向发展趋势。它们矛盾吗？不！生命体是

6、远离平衡条件的开放系统，通过外界引 进负熵流，而抵消体系的熵产生，并在一定条件下， 可以形成新的有序结构。生命体是高度有序的！也可以说：非平衡是生命体的有序根源和信息根源。形态：每一个生命都有其典型的形状和形态，这使我 们能将其从周围的世界中识别出来并加以分类。虽然 这些形态彼此之间或多或少都有所不同，但其基本模 式总是分明的，事实上，自然似乎是用特定的图形拼接出来的。科学也许可以定义为：力图寻找不同形态之间的组织原则，并理想的情况 下，用数学描述这些形态和它们之间的相互关系。培根：数学是通往科学的道路和钥匙！ 大量物理过程可以用方程来描述，即线性微分方 程来描述，如： 万有引力定律（伽利略）

7、； 行星运动(牛顿）； 白炽金属发出的辐射（普朗克）。生命系统的结构和过程如何用数学方程来描述？生命系统的结构和过程相互作用并形成网络 ，显然要复杂得多。我们今天要学习的课程就是 用线性微分方程来描述微生物工程中的一种动力 学过程，当然它是一种近似的描述。9 微生物反应动力学 微生物工程（曹军卫 马辉文编著， 科学出版社，2002年出版） 21世纪高等院校教材(生命科学类) 目的： 微生物工程的基本任务是高效地利 用微生物所具有的内在生产力，以较低 的能耗和物耗最大限度地生产生物产品 ，因此必须对微生物反应的整个过程实 现有效的控制。微生物动力学为这一目 的提供了部分理论依据。内容：微生物反应

8、动力学是研究生物反应速度 的规律，即细胞生长速率、基质利用速 率和产物生成速率的变化规律。基质 （碳源）细胞产物方法：用数学模型定量地描述生物反应过程中细 胞生长速率、基质利用速率和产物生成速 率等因素变化，达到对反应过程有效控制 。已发展出好几种动力学模型，我们介绍一 种“发酵过程动力学分型”。课程的叙述方法：一、微生物发酵过程分型 二、分批培养动力学1. 细胞生长动力学2. 基质消耗动力学3. 产物生成动力学 三、连续培养动力学1.单级连续培养动力学2.多级串联连续培养动力学3.细胞循环使用单级连续培养动力学 四、连续培养的实施9.1 发酵动力学分 型这种动力学分型方法讨论的是产物 形成与

9、底物利用的关系,即产物形成速 度与碳源利用关系。它将微生物发酵过 程分为三个类型： .产物形成直接与碳源利用有关 .产物形成间接与碳源利用有关 .产物形成表面上与碳源利用无关9.1.1 第型（与生长相关型）菌体生长、碳源利用和产物形成几乎同 时出现高峰。产物形成、 碳源利用、 菌体生长同时出 现高峰1.细菌生长类型(指终产物就是菌 体本身); 如酵母、蘑菇菌丝、苏 云金杆菌等的培养。细菌产量/碳源消耗“产量常数”2.代谢产物类型；指产物积累与 菌体增长相平行，并与碳源消耗 有准量关系。如酒精、乳酸、山 梨糖、葡萄糖酸、-酮戊二酸等 。发酵第一类型比生长速率，g/(g.h);碳源利用比速率， g

10、/(g.h)；产物形成比速率， g/(g.h)。时间h9.1.2 第型（与部分生长相关型 ）第一时期：细菌迅速生长，产物很少或全无； 第二时期：产物高速形成，生长也可能出现第二个高峰，碳源利用在这两个时期都很高。 特点：从生源来看，发酵产物不是碳源的直接氧化，而是细菌代谢的主流产物。 可分两种类型： 1.产物形成是经过连锁反应的过程。如丙酸发 酵。 2.产物形成不经过中间产物的积累。菌体生长 与产物积累明显分在两个时期。如柠檬酸。发酵第二类型比生长速率，g/(g.h);碳源利用比速率， g/(g.h)；产物形成比速率， g/(g.h)。时间h9.1.3 第型(与生长不相关型)特点:产物形成一般

11、在菌体生长接近或达 到最高生长时期, 即稳定期。产物形成与碳源利用无准量关系 。产量远低于碳源的消耗。（最高 产量一般不超过碳源消耗量的10%。如抗生 素、维生素属此类。发酵第三类型比生长速率，g/(g.h);碳源利用比速率， g/(g.h)；产物形成比速率， g/(g.h)。时间h课程的叙述方法：一、微生物发酵过程分型 二、分批培养动力学1. 细胞生长动力学2. 基质消耗动力学3. 产物生成动力学 三、连续培养动力学1.单级连续培养动力学2.多级串联连续培养动力学3.细胞循环使用单级连续培养动力学 四、连续培养的实施9.2分批培养动力 学分批培养指的是一次投料，一次接 种，一次收获的间歇式培

12、养方式。 这种培养方式操作简单。 发酵液中的细胞浓度、基质浓度和 产物浓度均随时间变化。9.2.1分批培养中细胞的生长动力学在分批培养中细胞浓度X要经历延 迟期、对数生长期、减速期、稳定 期和衰亡期五个阶段。分批培养中细胞浓度的变化1.延迟期；2.对数生长期；3.减速期；4.稳定期；5.衰亡期12345tlnX9.2.1.1 延迟期 微生物接种后，细胞在新环 境中有一个适应期。 适应期的长短与菌龄、接种 量、辅助酶（活化剂）、以及 一些小分子、离子有关。9.2.1.2 对数生长 期 在这阶段中，由于培养基中营养丰富， 有毒物质少，细胞迅速生长，其生长速率 与细胞浓度成正比：式中：X细胞浓度(k

13、g/m3);t时间(s);-比生长速率(s-1)。积分：对数的概念设ab = N，如果要用a、N表示b，则记作logaN = b，a叫做底数，N叫做真数，b叫做以a为底的N 的对数。 例如，24 = 16，要表示16是2的多少次幂，可 以记作log216 = 4。 根据对数的定义，有： alogaN =N(对数恒等式)； 零和负数没有对数； logaa = 1； loga1 = 0； logaaN = N。ab=N logaN=b底数指数真数对数幂对数运算法则对数换底公 式 记忆为：N/a N/b 乘 b/a 以10或e为底数的分别写成 ：lg 或 lne=2.71828通常将 eA 写成 e

14、xpA返回式中比生长速率与微生物种类、培养温度、培养基 成分及限制性基质浓度等因素有关。(是一个变量！）在对数生长阶段，细胞的生长不受限制因此比生长 速率达到最大值m，如在时间t1时的细胞浓度为X1，则在t2时的细胞浓 度为X2细胞浓度随时间呈指数生长，细胞 浓度增长一倍所需时间称倍增时间（ doubling time, td),细菌倍增时间：0.251h酵母: 1.152h霉菌: 26.9h9.2.1.3减速 期经过对数生长期细胞的大量繁殖，培养 基中营养物质迅速消耗，有害物质逐渐积累 ，细胞的比生长速率逐渐下降，进入减速期 。 无抑制性基质时式中: S 限制性基质浓度; Km饱和常 数。

15、该式称Monod方程式，是经验公式。 当限制性基质浓度很低时，增加基质浓 度可以提高细胞的比生长速率；但，若限制 性基质浓度接近Km时，再增加其浓度 就不 能提高比生长速率。酶促反应动力学插入米氏方程推导E + S ES P +E （1） 浓度 e s c p e此处 ：E, S, ES, P 分别代表酶、底物、复合物 、产物；k+1,k-1为正逆反应的速度常数；k2 为复合物分解为产物与酶的反应速 度常数K+1K-1k2设底物浓度s比酶浓度e大多时，达到准 稳态，此时物料平衡关系：产物生成速率：（2）（3）酶总浓度为反应开始时的酶浓度 则，(4)(4)代入(2)又从（2）可得：从（3）得到：Michaelis-menten方程 : 式中最大反应速度，米氏常数。 产物生成的速率2.有抑制性基质时，发生抑制现象。如以醋酸 为基质培养产阮假丝酵母，用亚硝酸盐培养 硝化杆菌等。这时细胞比生长速率：式中：Kis抑制常数。还有一些产物抑制经验 公式：