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1、一种采用知识打分函数的分子对接方法A molecular docking method using knowledge scoring function报告人：单位：兰州化学物理研究所分子对接简介v分子对接方法(Molecular Docking Method)已 成为药物设计方法中比较成熟的直接药物设 计方法。v从已知结构的受体(靶蛋白或活性位点)和配体 出发，通过化学计量学方法模拟分子的几何 结构和分子间作用力来进行分子间相互作用 识别并预测受体-配体复合物结构的方法称为 分子对接。一般原理v结合位点分子对接是将已知三维结构数据库中 的分子逐一放在靶标分子的活性位点处；v有效的构象优化方法
2、通过不断优化受体化合物 的位置、构象、分子内部可旋转键的二面角和受体 的氨基酸残基侧链和骨架，寻找受体小分子化合物 与靶标大分子作用的最佳构象；v打分函数预测其结合模式、亲和力和通过打分 函数挑选出接近天然构象的与受体亲和力最佳的配 体的一种理论模拟分子间作用的方法打分函数v可以用于分子对接及虚拟筛选的结合自由能 评价方法，大致可以按下列情况分为3种v基于力场v基于经验v基于知识知识打分函数v通过已知的受体配体结构，利用Boltzmann 规则将原子间距离的概率分布转化为与距离 有关的受体配体原子对间的作用能，并将结 合过程中具有复杂相关性而又很难明确建模 的结合效应隐含进去。文章主要研究内容
3、v利用知识打分函数与基于信息熵的多种群自 适应遗传算法相结合，形成有效的分子对接 程序，用于计算配体与蛋白质的结合能；并 与DOCK6.1对接结果相比较，以证明其有效 性。知识打分函数v采用类似经典打分PMF (potentials of mean force)的构造方法，从包含2 422个复合物的 训练集中确定了17种蛋白质受体原子类型(详 见表1)及25种配体原子类型(详见表2)，表1 蛋白质原子类型表2 配体原子类型知识打分函数v通过Boltzmann规则得到了不同类型原子对 在各个距离上的作用能，并且通过体积修正 项将结合过程中的疏水作用及熵变隐含进去 ，其表达式如下:分子半柔性对接优
4、化模型v本文采用只考虑小分子柔性的半柔性对接优 化模型，包括小分子平动、转动及旋转键在 内的一系列变化.优化对接模型为式中：x=(Tx T y Tz Rx Ry Rz Tb1 Tb2.Tbn )T，其中Tx、Ty、Tz、Rx 、Ry、Rz是配体分子的几何中心及旋转度，对应于配体分子的取向， Tb1 ， Tb2，Tbn是配体分子的可旋转键，描述配体分子的构象信息 ，n为可旋转键数目。目标函数f(x)选取上述知识型打分函数。基于信息熵的多种群自适应遗传算法v文章在采用带有空间收缩的多种群遗传算法 的基础上同时加入了自适应策略，将其与知 识打分函数结合用于寻找分子对接过程中的 低能构象，用信息熵控制
5、最优解搜索空间的 收缩，并用空间收缩的尺度作为算法停止的 判据，进化过程中添加了最优保留策略，从 而确保了算法的全局收敛性.该算法的优点v有效防止过早收敛问题的发生，提高了算法 的搜索速度，保持了种群的多样性，大大降 低了人为因素对优化算法的影响v提高了遗传迭代的效率v算法稳定可靠v具有较强的全局寻优能力结果与讨论v本文将知识打分函数与优化算法相结合，开 发了新的分子对接程序。为测试程序的有效 性，选取乙酰胆碱酯酶抑制剂、凝血酶抑制 剂及HIV蛋白酶抑制剂3种晶体复合物，进行 晶体结构复原，并与广泛应用的分子对接程 序DOCK在能量得分、均方根偏差和对接所 消耗的计算机时间方面进行了比较凝血酶
6、抑制剂晶体结构复原v文章选取凝血酶(PDB：1ET R)复合物中配体 MQI与其受体进行分子对接。结果见表3和图 1表3 1ET R:对接结果与DOCK 6.1的比较图1 1ETR:对接结果与晶体结构的比较乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChE)晶体结构复原v文章运用改进的方法，对乙酰胆碱酯酶(P DB ：1EVE)抑制剂晶体复合物中配体E20与其受 体作对接，与DOCK6.1的对接结果相比较， 结果如表4及图2所示.表4 1EVE:对接结果与DOCK 6.1的比较图2 1EVE:对接的最优构象与晶体结构的比较HIV蛋白酶抑制剂晶体结构复原v选取HIV蛋白酶中的一种(PDB：1QBS)，将 其与配体DM
7、 P进行对接，其晶体结构与对接 结果如表5及图3所示表5 1QBS：对接结果与DOCK6.1的比较图3 1QBS：对接的最优构象与晶体结构的比较结果分析v由上述3个实例可以看出，对于活性位点形成氢键 或结合位点存在疏水性口袋的复合物(如1ET R、 1QBS)，本文的方法精度远好于DOCK6.v这是由于本文采取的打分函数并不单纯以力场作为 衡量能量的标准，而是通过将原子对间的距离分布 转化为受体与配体分子间的结合能，从而将难以用 公式显性表达的氢键、疏水等结合过程中的力隐含 在概率分布中，因而得到了更好的结果。v同时，3个实例均表明，本文的方法在保证精度的 前提下，效率优于DOCK6.1的结果.结语v打分函数的选取与搜索算法的改进是分子对接过程 中较为重要的两个部分。v本文在传统对接程序DOCK的基础上，采用基于原 子间概率分布的知识打分函数替代了基于力场的打 分函数；同时采用基于信息熵的多种群自适应遗传 算法，发展出一种新型对接程序v通过算例证明该方法在保证效率的前提下，提高了 计算的精度，得到了较为满意的结果.
