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1、原发性肝癌原发性肝癌n nPrimary carcinoma of the liverPrimary carcinoma of the liver重庆医科大学附属第一医院 陶小红Introduction 死亡率高，在死亡率高，在我国消化系统恶性肿瘤中死亡率居第我国消化系统恶性肿瘤中死亡率居第 三位三位( (胃癌、食道癌胃癌、食道癌) )。部份地区的农村中则占第二。部份地区的农村中则占第二 位。我国每年死于肝癌约位。我国每年死于肝癌约1111万人，占全世界肝癌死万人，占全世界肝癌死 亡人数的亡人数的4545。 江苏启东、广西扶绥江苏启东、广西扶绥发病率最高。发病率最高。 国外国外: :非洲撒哈拉
2、以南和亚洲太平洋沿岸地区非洲撒哈拉以南和亚洲太平洋沿岸地区 发病率有上升趋势。发病率有上升趋势。 任何年龄，以任何年龄，以40404949岁最多，岁最多，M:F 2M:F 25 5：1 1 组织学起源：组织学起源：肝细胞或肝细胞或肝内胆管上皮细胞胆管上皮细胞HepatocellularHepatocellular Carcinoma (HCC) Carcinoma (HCC)“Hot spots” 150 per 100 000US, Australia : 2 per 100 000Etiology 乙肝、丙肝、酒精性;大结节性、混合性。一 般认为血吸虫性肝硬化、胆汁性和淤血性肝 硬化与PH
3、C无关。 aflatoxins ：AFB1 Drinking water pollution蓝绿藻产 生的微囊藻毒素 others亚硝胺类 、偶氮芥类黄曲霉毒素（aflatoxin）在人们的日常生活中，常和真菌接触。 世界上的真菌约有10万种，大多数对人有益 ，如蘑菇、木耳（食用菌）；灵芝、茯苓（ 药用菌）；酱曲、酵母（工业菌）；抗生素 （青霉菌的代谢产物）。另一方面有的可致病，如皮肤癣病、蘑 菇引起的食物中毒。黄曲霉毒素（aflatoxin）黄曲霉毒素是由黄曲霉菌产生，对其认识始于 1960年，当时一年内发生了两件大事，英国伦敦东 南，约有10万只火鸡幼雏在短时间内死亡；其死因 与微生物感染
4、、有毒化学物质等已知的可能原因无 关，当时称为“火鸡X病”。后发现经巴西海运而来的 花生饼粉可复制出典型的火鸡X病。另一件事是美国一船鳟鱼死亡。1962年提纯 此毒素，并分离了产毒菌株黄曲霉菌，因此命名为 黄曲霉毒素。黄曲霉毒素（aflatoxin）黄曲霉毒素诱发恒河猴最小剂量99mg，最短时 间48个月，最长11个月。 用黄曲霉毒素污染的花生、玉米等饲养雄大 鼠。高剂量组（相当于黄曲霉毒素390g/kg）10个 月发生第一只肝癌，此时黄曲霉毒素摄入总量 1.74mg。此组肝癌发生率32/33，摄入黄曲霉毒素总 量1.74mg。除肝癌外，还有喂乳头状瘤1只，肾小管 腺瘤1只，泪腺癌1只，垂体腺
5、癌1只。低剂量组（ 20g/kg）发生第一只肝癌93周（656天），摄入总 量230g，仅为高剂量组的1/8，表明长期小剂量摄 入致癌的危险性。广西医科大学报道相同，但同时 饲养低蛋白质，则大鼠第二个月出现亚急性肝坏死 ，3-6个月出现肝硬化。 黄曲霉毒素（aflatoxin）人类：1974年印度200个村庄曾暴发黄曲霉毒素 中毒性肝炎，397人发病，106人死亡。5份病家玉米 样品均查处黄曲霉毒素。 非洲有一15岁男孩进食黄曲霉毒素污染的木薯 饼，发生急性肝坏死死亡。1976年报道一例68岁机 械师，做了三个月污染黄曲霉毒素花生饼消毒工作 ，结束后三个月发病，X线左肺下叶空洞。再过两 个月，
6、发展至两肺，11月后死亡。尸检为肺癌，肺 组织浸出物黄曲霉毒素阳性。他的一个做同样工作 的同事三年前死于肺癌，但未做化学鉴定。黄曲霉毒素（aflatoxin）毒性：根据动物半数致死量看，黄曲霉毒 素属于剧毒类，毒性比氰化钾还大。也是目 前发现的最强的化学诱癌物质。耐热，280 为裂解温度。 致癌机理： AFB1由霉变食物进入体内后 ，经肝微粒体p450代谢，形成活性产物，活化 AFB1在体外或体内能与DNA分子中鸟嘌呤的 N-7位点结合成加合物。 What are the principally pathological changes?Pathology分型大体分型 Morphologica
7、l classificationEggle(1901) 提出巨块型、结节型和弥漫型3类。我国肝癌病理协作组提出的分类(1982)如下：弥漫型：最少见，癌结节小，米粒到黄豆大小不 等，呈弥漫性全肝分布，与肝硬化假小叶结节易混淆 。 肝大不明显。常因肝衰竭死亡。块状型：最多见，癌肿直径5cm，其中 10cm为巨块型，易破裂。附：常见的亚型有：单块型：单个癌块边界 清楚或不规则，包膜完整和不完整；融合块型： 相邻癌肿融合成块，直径多大于5cm，周围肝组织中 常有散在的卫星癌结节；多块型：由多个单块或 融合癌肿形成。卫星灶膨胀性生长圆形质硬结节型：较多见，癌结节大小及数目不等 一般小于5cm，右叶多见
8、，分界欠清。多合并 有肝硬化附：常见的亚型有：单结节：单个癌结节边 界清楚有包膜，周边常见小的卫星结节；融合结 节：边界不规则，周围卫星结节散在；多结节： 分散于肝脏各处，边界清楚或不规则。 小癌型：单个癌结节直径400ug/L）而HCC之 AFP偏低（25%，良性均低于此值。对肝癌 诊断率87.2%，假阳性2.5%，不受AFP浓度、肿瘤大小、 病期影响。GGT2 与AFP无关。PHC与转移性肝癌阳性率90% ，特异性97.1%;小肝癌阳性率78.6%。 异常凝血酶原：放射免疫自显影法测定异常凝血 酶原250g/L为标准，肝癌阳性率为69.4%，多数资 料表明异常凝血酶原对原发性肝癌有较高的特
9、异性， 各种非癌肝病、继发性肝癌及良性肝肿瘤的假阳性极 低。肝脏合成凝血酶原无活性前体经维生素K，r羧化为活性形式。肝癌细 胞的微粒体内维生素K依赖性羧化体系功能障碍，导致谷氨酸羧化不全，从 而形成异常凝血酶原。 血清岩藻糖苷酶（AFu）：超过110nKat/L应考虑 PHC，PHC阳性率在6484之间，特异性在90左 右。转移性肝癌（？）、良性肝占位病变均阴性， 肝硬化、慢性肝炎有假阳性。 其它 影像学检查超声 首选，B超：直径小于2cm的肿瘤常见低回声结 节型；23cm者显示低回声与周围回声频率相同；35cm 者多为周围低回声；5cm以上者多为高回声或混合回声。 彩超：根据血供情况，推测肿
10、瘤性质。 CT 补充超声估计病变范围的首选非侵入诊断方法。 CT平扫加增强列为常规，可疑病灶或微小肝癌选用CTA和 CTAP为确诊的最有效方法。平扫：局限性低密度区，可显 示2cm，阳性率90%以上。 增强：可显示1cm以下肿瘤。 MRI 优于CT。 X线肝血管造影 DSA 1cm 放射性核素肝显像 定性定位，2cm以内的病变尚难 显示。 特殊检查USUSCTCT选择性腹腔动脉或肝动脉造影CT和选择性腹腔动脉或肝动脉造影 CTA腹腔镜活检 剖腹探查诊断Diagnosis肝癌诊断上强调三要素：即慢性肝病史； 甲胎蛋白；肝占位性病变，是诊断原发性肝细 胞肝癌的主要依据。 高危人群：肝炎史5年以上、
11、乙或丙肝病毒 标志物阳性、35岁以上。早期诊断是原发性肝癌获得早期治疗的前 提，一旦肝癌出现典型症状与体征，诊断并不 困难，但往往已非早期。 肝癌的诊断方法包括定性诊断和定位诊断 。2001年9月广州 第八届全国肝癌学术会议诊断标准 1. AFP400g/L，能排除妊娠、生殖系胚胎 源性肿瘤、活动性肝病及转移性肝癌，并能触及肿 大、坚硬及有大结节状肿块的肝脏或影像学检查有 肝癌特征的占位性病变者。 2. AFP400g/L能排除妊娠、生殖系胚胎源 性肿瘤、活动性肝病及转移性肝癌，并有两种影像 学检查有肝癌特征的占位性病变或有两种肝癌标志 物（DCP、GGT、AFU及 CA19-9等）阳性及一种
12、影 像学检查有肝癌特征的占位性病变者。 3. 有肝癌的临床表现并有肯定的肝外转移病灶 （包括肉眼可见的血性腹水或在其中发现癌细胞） 并能排除转移性肝癌者。鉴别诊断Differential Diagnosis 转移性肝癌肝硬化 慢性活动性肝病 肝脓肿 非癌性占位病变 血管瘤、多囊肝、包虫病等治 疗Treatment我国原发性肝癌治疗的三个阶段 5060年代 大肝癌切除 7080年代 小肝癌切除 8090年代 大肝癌变小 ，肝癌再切除外科手术 早期切除是提高生存率的关键，肿瘤越小，五 年生存率越高。姑息性外科治疗 适于较大肿瘤或散在分布或靠 近大血管区，或合并肝硬化限制而无法切除者，方法有肝动脉
13、结扎和（或）肝动脉插管化疗、冷冻、激光治疗、微波治疗， 术中肝动脉栓塞治疗或无水酒精瘤内注射等，有时可使肿瘤缩 小，血清AFP下降，为二步切除提供机会。 PICTURES介入治疗 肝动脉栓塞、肝动脉栓塞化疗（TAE)、无水酒精注射（PEI)等。ml=R3/2 PICTURE 放疗 适于肿瘤仍局限的不能切除肝癌 化疗 以顺铂（CDDP）为首选，常用的还有5Fu、阿霉素（ ADM）及其衍生物、丝裂霉素、VP16和氨甲喋呤等 其它 生物、免疫及中医药，配合手术、化疗、放疗以减 轻对免疫的抑制、消灭残余肿瘤细胞 。研究表明，至今为止，没有证据表明包括化疗、生物治疗 、免疫治疗的全身治疗能够改善肝癌患者
14、的生存。悉尼大学的Nowak AK博士及其同事指出，某些患者局部治 疗有效。但进展期肝癌局部治疗无效。科研人员对近年来进行的包括化疗、生物治疗、免疫治疗 在内的全身治疗的II/III期临床研究进行回顾分析，发现许多 临床试验都存在说服力不足、单中心、选择偏倚等缺点，因此 ，对于临床试验外的肝癌患者，不推荐采用全身治疗。在临床试验设计方面，以不接受全身治疗的肝癌患者为对 照组是可行的，最好采用安慰剂对照。而且，临床试验必须具 有很强的说服力，并在多中心得以证实。在预防方面，乙型和 丙型肝炎的防治是降低肝癌死亡率的重点。目前肝细胞癌尚无有效的全身治疗手段 欧洲癌症杂志7月号早期肝癌宜尽早手术切除，
15、不能切除者首选肝 动脉栓塞化疗。无水酒精瘤内注射适用于肝功能欠 佳不宜手术的小肝癌，有可能起根治效果；中期大 肝癌宜采用肝动脉插管结扎为主的多模式治疗或肝 动脉栓塞化疗以处杀伤肿瘤细胞减少肿瘤负荷，待 肿瘤缩小后争取二步或序贯手术切除。晚期肝癌以 中草药为主的中西综合治疗可望改善症状延长生存 期。总体情况预后肿瘤大小，治疗方法与肿瘤的生物学特性是影 响预后的重要因素。早期肝癌体积小，包膜完整、 瘤栓少见或无、肿瘤分化好，远处转移少，机体免 疫状态较好，这些均是进行手术根治的有利条件。 中晚期肝癌虽经多种治疗综合措施，根治机会少， 易有远处转移预后较差。预防一级预防：改水、防霉、防肝炎。 二级预防：早期发现、早期诊断、早期治疗 。 甲胎蛋白进行肝癌普查;高危人群（肝炎史、HBsAg 阳性、40岁以上）。以高敏感的甲胎蛋白检测方法 每年12次佐以超声显像是发现早期肝癌的基本方 法。THANKS
