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1、肿瘤节律化疗研究进展郑州大学第一附属医院 李醒亚最大耐受剂量（MTD） n最大耐受剂量（MTD），原则是用尽大剂 量和尽短的间歇，尽可能多地杀灭肿瘤细 胞，避免其毒性危及患者生命。n每两个周期间有23周的间歇以供机体恢复 。nMTD化疗可使大约半数肿瘤得以完全或部 分退缩，但很少能治愈或显著延长癌症患 者生存时间，并且常伴毒副反应，如骨髓 抑制、脱发、黏膜炎及生育能力破坏。节律化疗的提出 n小剂量高频度（甚至每天一次）用药，不伴较长 的间歇期，称为“节律化疗”(Metronomic CT)。n优势：降低毒性反应，有可能提高抗肿瘤效果， 并且适合与靶向药物或低毒性抗癌药物合用。n一些大剂量化疗合
2、并自体骨髓干细胞移植并未能 象预期中的那样明显延长生存期，并且费用高、 毒性大、风险大。现在有一些观点认为化疗n一种全新的观点：“频率越高越好”及“剂量越小越 好”。“剂量密度”化疗 n “剂量密度”（dose-dense）化疗:每2周一种或多种药物化疗，已在乳腺癌和非霍奇金淋巴瘤的期临床试验中显示出良好效果，用药总量与MTD基本相当。n节律化疗可以看作是 “剂量密度”化疗的另一种方式-单次小剂量的“剂量密度”化疗。n那么，每周一次甚至每天一次的给药会不会更好呢？n每周一次应用紫杉醇类、CPT-11等治疗乳腺癌和小细胞肺癌是化疗的新动态，疗效略优于每3周一次。n节律化疗不需要生长因子支持，抗癌
3、效果（至少在延长生 存期方面）比传统的MTD方案要好得多。 化疗药物和分子靶向药物口服n口服药物如环磷酰胺、VP-16胶囊、替莫唑胺、5-FU衍生物（替加氟、卡培他滨和S1）等，其用药模式，广义上也属于与节律化疗。n分子靶向药物，特别是口服的小分子药物，每天 一次或二次，而不是每3周或4周一次的剂量用药，疗效明确并为大家所熟知。n分子靶向药物与节律化疗联合：如拉帕替尼+希罗达联合是一成功的例子。表1 最大耐受剂量与节律化疗比较最大耐受剂量化疗节律化疗治疗靶点增殖的肿瘤细胞肿瘤血管活化的内皮细胞抗癌效果易发生耐药MTD耐药者仍有效用药住院，短期门诊，长期累积给药剂量大大大减少延长生存期一般好的多
4、医疗费用高，极高较低毒副反应严重很轻 止呕、注射集落刺激因 子常规使用很少需要，无促进CPEs之 虞 与抗血管生成、分子靶 向药物或瘤苗合用优势未能得以显现提高疗效节律化疗的抗血管生成效应 n一般认为化疗药物是通过破坏肿瘤细胞而达到治疗目的， 但是，我们却长期忽视了化疗对肿瘤组织中的间质成分（ 特别是血管内皮细胞）的作用。其实，大多数肿瘤化疗药 物都有阻断肿瘤新生血管形成和破坏已形成血管的作用， 近年来才引起人们注意。n肿瘤血管内皮细胞增殖速度与骨髓细胞相当，细胞周期时 间为5天左右，而正常组织内皮细胞1,000天（34年）。n内皮细胞对细胞毒药物的敏感性是瘤细胞的1010,000倍 ，每次化
5、疗后最先发生凋亡的是肿瘤血管内皮细胞。n化疗是通过对肿瘤细胞和血管内皮细胞两个靶点的杀伤而 发挥抗肿瘤作用。血管靶向治疗的优势在于 n与瘤细胞靶向相比，血管靶向治疗的优势：n血流中的药物先与内皮细胞接触，然后，其中有 部分弥散到血管外的瘤细胞；n细胞过度增殖使内皮细胞与癌细胞的比例可高到 1:100（正常组织1:12），通过破坏血供去抑制 肿瘤可做到事半功倍；n内皮细胞系二倍体而不会发生耐药突变；n血管靶向治疗不依实体瘤类型而异，对多种肿瘤 都有效。血管生成拟态血管生成拟态CD31-Cy3CD31-Cy3免疫组化，免疫组化，200200节律化疗阻断受损管内皮的修复n目前认为在MTD化疗间歇期，
6、化疗引起的血管内皮损伤 由骨髓来源的EPs得以修复，这样就会掩盖或削弱了化疗 的抗血管生成作用。近年来研究发现，节律化疗能使受损 的血管内皮失去修复的机会，从而明显加强了抗血管生成 作用。因此，有学者把节律化疗称为“抗血管生成方案”或 “抗血管生成化疗”。n节律化疗使受损的血管内皮得以修复的机会将大为减少， 从而加强了抗血管生成作用。Browder的实验显示，已对 MTD的环磷酰胺耐药的小鼠移植瘤，尽管瘤体已经很大 ，改用节律化疗后，仍能使其达到完全缓解。也就是说， 肿瘤细胞获得耐药后，内皮细胞仍对化疗敏感，通过转换 治疗靶点仍能使肿瘤得以控制。节律化疗作用机制的设想模式图间接作用直接作用节律
7、化疗持续抑制内皮 前体细胞动员抑制肿瘤血管活化内皮 细胞生长和/或促其凋 亡血管反应素1抑制肿瘤新生血管CD36阳性 内皮细胞生长和/或促其凋亡持续抑制内皮 前体细胞动员Tumor Angiogenesis by Vascular Sprouting1Ang-2Ang-22346875VEGFVEGFsVeikkola T, et al. Semin Cancer Biol. 2001;20:1223-1231.Normalization hypothesis. a | The normal vasculature is maintained by pro- and anti- angioge
8、nic signals. b | However, in tumours, excessive amounts of pro-angiogenic factors, such as vascular endothelial growth factor (VE GF) are produced that result in a disrupted and chaotic vasculature. c | Inhibiting VE GF seems to normalize the vasculature and enable a better blood supply to be transi
9、ently established, producing a window where the access and efficacy of chemotherapeutic drugs will be increased. d | However, this window often closes, possibly as a result of over-inhibition of VEGF resulting in reduced blood supply and access by chemotherapeutic drugs. Alternatively, other angioge
10、nic growth factors are secreted and result in abnormal growth of the vasculature and resistance to VE GF-based therapies. Hypothesis used to explain how anti-angiogenic drugs may stop cancer growth and synergize with chemotherapeutics:(a) Anti-angiogenic drugs might induce a normalization of otherwi
11、se deficient cancer vessels, provoking a better delivery of chemotherapeutics. Part of the remodeling process would likely cause a shedding of apoptotic CECs and potentially of other vessel-related cells. Hypothesis used to explain how anti-angiogenic drugs may stop cancer growth and synergize with
12、chemotherapeutics: (b) Anti-angiogenic drugs might reduce vessel-driven tumor repopulation during free break periods of chemotherapy. Hypothesis used to explain how anti-angiogenic drugs may stop cancer growth and synergize with chemotherapeutics: (c) Anti-angiogenic drugs might target proliferating
13、 tumor- related ECs and BM-derived CEPs注意：EPO ，G-CSF、nEpo和G-CSF可促进骨髓前体细胞动员进入 外周血并进而分化为成熟的红细胞和白细 胞，但同时也加速CEPs的动员，CEPs反过 来又刺激血管生成，导致肿瘤生长。n这一点可以解释为什么在一些临床试验中 标准化疗后应用Epo的病人反而有更坏的结 果，特别是在生存期方面。节律化疗的其他抗肿瘤作用 n直接的抗肿瘤作用：特别的临床上部分患者的肿 瘤经节律化疗后发生明显的退缩。n肿瘤的新生血管上的内皮细胞对化疗特别敏感外 ，肿瘤间质中的炎症细胞也同样对化疗敏感。如 巨噬细胞、粒细胞、淋巴细胞和成纤
14、维细胞等在 肿瘤侵犯、脉管生成、转移的各环节、局部微环 境形成和免疫逃逸等过程都发挥着重要作用，尽 管目前我们没有足够的证据，现有的研究表明节 律化疗很可能通过抑制肿瘤间质的一些成分而达 到抗肿瘤作用。肿瘤血管密度 节律化疗 对照组化疗的对肿瘤细胞的 直接杀伤作用化疗的对肿瘤间质的破坏 间接发挥抗肿瘤作用多种器官和组织中有较高 比例的的骨髓来源细胞浸润的炎症细胞浸润的炎症细胞巨噬细胞巨噬细胞T T细胞：细胞：B B细胞细胞对照组, 400 CTX节律组, 400 各组小鼠Lewis肺癌组织CXCR4的表达对照组CTX节律组瘤组织MMP-9表达（SP， 400） 节律化疗抗肿瘤转移作用n转移是恶
15、性肿瘤有别下良性疾病的重要特 征之一，也是治疗失败的主要原因和目前 肿瘤治疗所面临的重大挑战。n近来在我们的实验中发现，使用一定强度 的节律化疗在适当的时机可以明显阻断小 鼠肿瘤的远处转移，但不能控制原发灶肿 瘤的生长。n对探索肿瘤转移的机制也将会提供有价值 的观察和干预的方法。节律化疗的临床应用n儿童恶性肿瘤的长期维持化疗n急性淋巴母细胞白血病，在标准化疗方案及大 剂量化疗的诱导缓解之后，每周一次口服低剂 量的MTX及每天一次6-巯嘌呤持续3年以上。n神经母细胞瘤等病人，每天一次给予CTX联合 每周一次长春花碱类（如VCR或VLB）有效，n每周一次给予长春花碱类药物在Wilms瘤及横 纹肌肉
16、瘤的治疗中发挥着重要作用，进展期纤 维瘤病也可能被低剂量的VLB和MTX所控制。节律化疗的临床试验n04年日本学者在新英格兰医学杂志报导了早 期肺腺癌术后每日口服低剂量UFT连续2年 的大样本（1000例）随机研究，用UFT组生 存期显著延长且副作用小。n实验发现：UFT代谢产物5-FU、GBL及 GHB能抑制内皮细胞生长和迁移并有抗血 管生成活性，特别是在连续低剂量用药时 。节律化疗临床试验举例（1）n64名都接受过一线、二线或三线治疗的复发性晚 期乳腺癌，每天一次低剂量CTX口服，每周两次 MTX口服，RR 32%，2例CR，10例PR，12例病 SD长达6个月以上49。没有出现严重毒副反应。 （Colleoni M，2002）n32例晚期雄激素非依赖性转移前列腺癌。每天口 服CTX 50mg/d，地塞米松（报道有一定的抗血 管生成作用）1 mg/d。68%病人血清PSA水平下 降50%以上，小于50%的占6%，26%的人SD。（ Gl
