神经病学课件 神经科疾病的免疫抑制治疗

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1、神经科疾病的免疫抑制治疗肾上腺皮质类固醇药（GC）免疫抑制治疗 静膜注射免疫球蛋白（IVIG）其他免疫抑制剂 环磷酰胺 硫唑嘌呤、环孢菌素A一、肾上腺皮质类固醇药天然糖皮质激素由肾上腺皮质束状带合成和分泌的甾体激素，其分泌和生成受ACTH调节。肾上腺皮质类固醇药是指天然与合成的肾上腺皮质激素类药物。不仅用于各种肾上腺皮质功能异常性疾病，且广泛用于各种炎症及免疫疾患，是目前最有力的抗炎药物。然而使用不当也会导致十分严重的不良反应。生理效应1糖代谢 促进糖原异生，增加肝糖原、肌糖原含量，减慢葡萄糖的分解，减少机体组织对葡萄糖的利用，并升高血糖。2蛋白质代谢 促进蛋白质分解，抑制蛋白质的合成，久用可

2、致生长减慢、肌肉消瘦、皮肤变薄、骨质疏松、淋巴组织萎缩和伤口愈合延缓。3脂肪代谢 促进脂肪分解，抑制其合成。久用能增加胆固醇含量，激活四肢皮下的脂酶，使 四肢脂肪减少，还使脂肪重新分布于面、胸、背 、臀部，形成满月脸和向心性肥胖。4水和电解质代谢 有较弱的盐皮质激素作 用，能潴钠排钾，进而导致高血压和水肿。可引1起低血钙，长期应用可致骨质脱钙。药理作用1、 抗炎作用超生理剂量的GC对各种原因所致的炎症以及炎症的不 同阶段均有强大的抗炎作用。表现为增加机体对炎症的耐受性 以及降低炎症的血管反应与细胞反应，从而减轻早期炎症的渗 出、充血、水肿、毛细血管扩张、白细胞浸润，也能减轻慢性 炎症的纤维母细

3、胞增生和肉芽组织生成，防止粘连及瘢痕形成 ，减少炎症后遗症。（1）抑制炎性介质的产生和释放。（2）调节细胞因子的产生。（3） 抑制一氧化氮合酶的活性。（4）收缩血管。2、 抑制免疫（1）抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理，干扰淋巴 细胞的识别及阻断原淋巴细胞的增殖。（2）加速敏感动物淋巴细胞的破坏和解体，使血中淋巴细胞迅速减少。（3）干扰体液免疫，使抗体生成减少。（4）消除免疫反应所致的炎症反应。3、 其他作用（1）抗毒作用 能迅速退热并缓解中毒症状。（2）抗休克作用（3）血液与造血系统使中性粒细胞增多，却抑制其游走、吞噬及消化功能，减弱炎症区的浸润与 吞噬活动。使红细胞、血红蛋白、血小板及纤维蛋

4、白原含量增加，凝血时间缩短。使血中淋巴细胞、单核细胞、嗜酸粒细胞及嗜碱粒细胞减少。（4）中枢神经系统影响认知能力及精神行为，提高中枢神经系统的兴奋性，出现欣快、失眠、激动，少数人可有焦虑、抑郁，甚至诱发精神失常。大剂量给予儿童，偶致惊厥或癫痫样发作。（5） 消化系统使胃酸和胃蛋白酶分泌增多，增强食欲，促进消化。由于对蛋白质代谢的影响，胃黏液分泌减少，上皮细胞更换率减低，使胃黏膜自我保护与修复能力减弱。长期大剂量应用可诱发或加重溃疡病。不良反应1、 长期大量应用引起的不良反应（1）类肾上腺皮质功能亢进综合征 物质代谢和水盐代谢紊乱所致：肌无力与萎缩、皮肤变薄、满月脸、水牛背、痤疮、多毛、浮肿、高

5、血压、动脉硬化、低血钾、糖尿等。骨质疏松、自发性骨折及骨缺血性坏死、伤口愈合迟缓、抑制生长发育。（2）诱发或加重感染 皮质激素抑制肌体防御功能所致（3）消化系统并发症 使胃酸、胃蛋白酶分泌增加，抑制胃粘液分泌，降低胃肠粘膜的抵抗力，故可诱发或加剧胃、十二指肠溃疡。（4）心血管系统 可引起高血压和动脉粥样硬化。（5）其他 精神失常 。有精神病或癫痫病史者禁用或慎用。可引起眼内压升高及白内障。2、 停药反应（1） 医源性肾上腺皮质功能不全 长期应用尤其是连日给药 ，使下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统抑制，内源性GC 分泌功能减退，甚至肾上腺皮质萎缩。如减量过快或突然停药时，外 源性GC 减少，内源性又

6、不能立即分泌补足， 可引起机能不全。出现恶心、呕吐、食欲不振、肌无力、低血糖、低血压 等，尤其机体处于应激状态时更易出现。因此不能骤然停药 ，应缓慢减量；尽量减低每天维持量或采用隔日给药法。（ 2） 反跳现象 及停药症状长期用药因 使原病复发或加重的现象-反跳现象 。减量太快或 出现一些原来疾病没有的症状，如肌 痛、关节突然停药 痛、疲乏无力、情绪消沉、发热-称停药症状。禁忌症 严重精神病、癫痫、活动性消化性溃疡、新近胃肠吻合术、骨折、创伤修复期、角 膜溃疡、肾上腺皮质功能亢进症、严重高血 压、糖尿病、孕妇、抗菌药不能控制的感染 。 神经科常用药物的比较类 药 糖代 抗炎 水盐 与受 半衰期

7、维持 等效 HPA抑制 HPA抑制别 物 谢作 作用 代谢 体亲 时间 剂量 时间 强度作用 /比值 作用 合力 /比值 /比值 /比值 /min /h (/mg) （天）中 强 的 4.0 4.0 0.8 0.05 200 12-36 5 1.25-1.50 4松甲效 强 5.0 4.0 0.5 12 200 12-36 4 1.25-1.50 5龙长 地塞 25.0 25.0 0 10 300 36-72 0.75 3.25 50效 米松HPA：下丘脑垂体肾上腺轴注意事项 1.使用总则 引起不良反应严重，应严格掌握适应症，防止滥用。 孕妇及肝功不全者不宜使用强的松，可考虑用甲强龙。 甲强龙

8、注射液在紫外线和荧光下易分解破坏，故应避光。2.选用基本原则 当其他治疗无反应时使用。 长期治疗者，应选用钠潴留作用小、HPA抑制作用小、生物半衰期短、能1天1次使用、可转换成隔日疗法的中效制剂。 剂量递减原则：10%/10天。 应选用最小、最有效剂量和最短程治疗。十天 以内的治疗可以突然停药；如果治疗时间更长，则逐渐减药 。3.紧急治疗应注意三L原则 使用不要太晚(Late) 剂量不要太低(Low) 疗程不要太长 (Long) 4.短期、冲击治疗 炎症加重时，治疗时限10天者，可突然停药，无需渐撤药。 需使用激素的常见神经科疾病多发性硬化及脱髓鞘病变MGCIDP多发性肌炎急性脊髓炎急性脑、脊

9、髓损伤面神经炎结核性脑膜炎多发性硬化及脱髓鞘病变应用原则：早期、足量、短程、急性期使用。 甲强龙 显效快，作用较持久，适于急性期中等至严重病例。5001000mg/d+5%GS500ml iv 35天/1疗程，之后强的松60mg/d qd，12天后逐渐减量（10天减10mg）至停药。不需要长期用药。 地塞米松 2030mg/d+5%GS500ml iv 1014天改强的松60mg/d qd.地塞米松抗炎效力很高，能够抑制炎性反应，抑制免疫细胞，从而减少髓鞘的破坏，但对肾上腺皮质的抑制作用较强，对水盐代谢影响也较大，已较少使用。MG激素通常对所有年龄的中至重度MG病人，特别是40岁以上的成年人有

10、效，不论其是否做过胸腺切除，且较安全，常同时合用抗胆碱脂酶药。常用于胸腺切除术的术前及术后的过渡期。用此疗法 的病人应摄入高蛋白、底糖，并补充含钾丰富的饮食，加用制酸剂。治疗方法有三种 大剂量递减疗法：强的松60mg/d,0.560天（平均23.2天）起效，数月后疗效达到高峰，此时可逐渐减量，至1020mg/d的维持量，维持量的选择标准是不引起症状恶化的最小剂量。优点：短期内可达满意疗效。短期内可减用乃至停用胆碱脂酶抑制剂，使治疗简单化 。若加重，多于治疗开始时期，均较警惕。开始治疗后，病情持续明显好转2个月时行胸腺摘除术，可使手术并发症明显减少。 小剂量递增疗法：强的松20mg/d，每周递增

11、10mg，至6080 mg/d，取得明显疗效后再逐渐减量。此法基本被否，因不能减轻，更不能消除早期加重反应，只能推迟。 大剂量冲击疗法：甲强龙5001000mg/d iv 35天，改 强的松60mg/d。注意事项：激素治疗可使病情加重，甚至出现危象。因此必须向病人交代，征得病人同意，并有呼吸机，方可使用。CIDP 和多发性肌炎强的松6080mg/d，12个月起效，之后缓慢减量，10 20mg/d维持治疗。如病情特别严重，可先用甲强龙5001000mg/d iv 35天，然后改用强的松。二、静膜注射大剂量免疫球蛋白（IVIgG）药理作用1.大剂量静膜免疫球蛋白治疗神经系统自身免疫性疾病的作用机制

12、未明，可能与免疫抑制和免疫调节双重作用有关。1）免疫球蛋白的主要成分是IgG，约占机体免疫球蛋白总量的75%。起具有与抗原特异性结合的特征 。2）在抗独特型反应位点上发挥竞争性抑制抗髓鞘IgM抗体作用。3）其还有固定补体，中和或封闭局噬细胞膜上Fc段受体，抑制局噬细胞在免疫发生过程中的活化调节作用。而且是唯一能够通过胎盘为胎儿提供免疫保护作用的免疫球蛋白。4）包含抗基因型抗体，结合及下调产生抗原相应抗体的B细胞，减少自身抗体的产生。5）有促进修复神经髓鞘功能。6）抑制T细胞或NK 细胞而降低病理性免疫应 答。2. 治疗多发性硬化的临床机制尚不完全清楚，肯与下列因素有关：1）免疫球蛋白制剂中自然

13、产生的抗特异性抗体，可中和血液循环中的抗髓鞘蛋白抗体。2）选择性刺激B细胞克隆，产生特异性独特型抗体。3）减少自然杀伤细胞的和性。4）减少白细胞介素（IL-1、2、-6）及IL-2受体的产生。5）封闭T细胞受体某一特异决定簇，抑制辅助 性T细胞及B细胞。6）可作为一种具有和性成分的受体，防止少树突胶制质细胞表面与受体结合，增加补体FC的被吞噬作用。7）可促进髓鞘的再生和少树突胶质细胞的增生。3. 治疗重症肌无力的作用机制迄今尚未完全明确。1）减少乙酰胆碱受体抗体产生。2）与乙酰胆碱受体竞争性结合而防碍乙酰胆碱受体与乙酰胆碱受体抗体的结合。：3）阻止细胞毒性T细胞上的FC受体与乙酰胆碱受体抗体上

14、FC端的结合，从而减轻细胞毒作用。4）降低CD4+T细胞活性：可非特异性地增强抑制性T细胞的作用，从而间接抑制炎症因子的产生。5）干扰中和补体：适应证急、慢性格林-巴利综合征，多发性硬化，多灶性运动性神经病，炎性肌病，重症肌无力，伴单克隆球蛋白的多神经病，难治性癫痫及肾上腺白质营养不良。不良反应1）常见的有头痛、畏寒、心悸及胸部不适等，多发生在治疗后1小时，减慢注射速度可使症状消失。疲劳、发热和恶心多出现在输液后，可持续24小时。皮肤反应常发生在2-5天。也可触发偏头痛，诱发无菌性脑膜炎、脑卒中、心肌梗塞及深静脉血栓形成（血粘度增高有关）。对有心血管疾病和充血性心力衰竭者、老年人、糖尿病及肾脏

15、病等病人，输液的速度要慢。2）有传染病毒和其他疾病的可能。禁忌症1.对人免疫球蛋白过敏或有其他严重过敏史者。2.有IgA抗体的选择性IA缺乏者。注意事项1.本品专供静脉注射。2.应严格单独输注，禁止与其他药物混合输用。3.有严重酸碱代谢紊乱、高冷球蛋白、高胆固醇、高甘油三酯而血液粘稠度增高、冠状动脉粥样硬化明显及脑血管疾病的病人，应慎用。用量及用法一般应用0.4g/(kg.d)静脉点滴，连续5天为一疗程。开始滴注速度为1.0ml/min（约为20滴/分钟），持续15分钟后若无不量反应，可逐渐加快速度，最快不得超过3-4 ml/ min 。临床应用1.格林-巴利综合征及CIDP1）治疗格林-巴利综合征，按功能评定临床疗效分级及临床疗效起效时间均优于肾上腺皮质激素和血浆交换。临床神经功能每提高一级的平均时间为27天，短于血浆交换组（41天），并且较少发生并发症。2）与肾上腺皮质激素冲击联合应用效果优于单用。3）治疗CIDP优于GBS。4） 可有效治疗肾上腺皮质激素和血浆交换等无效的CIDP。5）对于病情活动、四肢受累及脑脊液寡克隆区带阳性的CIA