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1、心力衰竭的抗栓治疗首都医科大学附属北京安贞医院 刘小慧p心衰血栓栓塞流行病学p心衰血栓形成机制p心衰抗凝治疗p心衰抗血小板治疗心力衰竭的抗栓治疗p心衰的生存率低于许多恶性肿瘤虽然心衰患病率是稳定的,但有增加趋势预防性治疗延缓了心衰进展，1年内死亡率30%40%，5年内死亡率高达60%p很多CHF的并发症与血栓相关脑卒中、肺栓塞和周围动脉栓塞事件比一般人群高轻度心衰患者脑卒中发生率为1.5%/年重度心衰脑卒中发生率则为4%/年一、心衰的流行病学心力衰竭的抗栓治疗血栓栓塞危险出血的风险心衰血栓栓塞患病率p早期报告心衰患者脑、体循环和肺栓塞发生率较 高,多为尸解研究的结果：p1958年研究：扩张型心
2、肌病72例，尸解发现，脑或体循环栓塞36例（50%），肺栓塞34例（47.2%） p血栓栓塞事件发生率高，反映了当时风心病患病率高，并且接受抗凝治疗不足Am J Cardiol 1958;1:610-23心衰血栓栓塞患病率心衰血栓栓塞率并不高，心衰血栓栓塞率并不高，1.5-3.5%/1.5-3.5%/年，重度心衰患者发生率最高年，重度心衰患者发生率最高心衰血栓栓塞患病率大样本研究：pV-HeFT：脑卒中、外周动脉栓塞和肺栓塞分别为1.8、0.1-0.3和0.3/100患者年pSAVE、PROMISE：脑卒中：1.5%3.5%/100患者年pSOLVD：女性血栓栓塞危险性高于男性 （ 2.4%/
3、100患者年与1.8%/100患者年）LVEF降低10%，血栓栓塞事件增加53%Circulatio1993;87(suppl.4):94-101 JACC 1993;21:(suppl A):218A Eur HEART j 1996;17:1381-9心衰血栓栓塞患病率尸解与临床研究差异的原因：p多数房颤患者接受华法令治疗p临床血栓栓塞被低估或错误诊断血栓栓塞造成猝死无症状的脑卒中心脏缺血可由冠脉血栓所致二、血栓形成病生理机制血管壁异常血液成分异常血流异常改变 血栓形成心衰血栓栓塞形成的机制n心腔扩大n收缩力减低n局部室壁运动异常n合并房颤 血浆粘滞度血浆粘滞度 纤维蛋白原纤维蛋白原 凝血
4、酶抗凝血酶凝血酶抗凝血酶 IIIIII复合物复合物 血纤维蛋白肽血纤维蛋白肽A A D-D-二聚体二聚体pp血管阻力增加血管阻力增加pp静脉压力增高静脉压力增高pp下肢水肿下肢水肿pp体力活动下降体力活动下降 血小板平均容量血小板平均容量 血小板寿命血小板寿命 血小板活性异常血小板活性异常 血小板聚集血小板聚集心腔血流缓慢心腔血流缓慢血管血流缓慢血流淤滞血栓栓 塞形成高凝状态血管内皮破坏uuRAASRAAS激活激活 uuAngIIAngII uu内皮素内皮素 uuNONO三、心衰抗凝治疗临床回顾性研究:pSOLVD：全因死亡（HR 0.76 p0.0006）心衰死亡和再住院（HR 0.82 p
5、0.0002）长期华法令治疗与总血栓（致死和非致死性）事件减少无关pCONSENSUS：长期华法令抗凝治疗，死亡率减少40%但该试验中75%的死亡是由于心衰的进展所致JACC 1998;31:749-53 N Eng J Med 1987;316:1429-35PROMISE研究p与对照组比较，华法令（324例）治疗对血栓栓塞事件没有明显影响（2.7%/100人/年 vs 2.9%/100人/年）p只有在重度心衰患者（LVEF28%两倍（RR 1.86）EF每减少5%，脑卒中就增加18%5年脑卒率，EF35：4.1%p华法令治疗脑卒中减少81%，抗血小板治疗减少56%N Eng J Med 1
6、997;336:251-7临床回顾性研究限制不同的研究，减少血栓栓塞事件结果不同：p多数研究都是事后分析或回顾性研究，不是随机的p试验最初设计的终点也不是评估心衰患者血栓栓塞事件或抗凝治疗的效果p没用INR监测，抗凝治疗强度的不同可能造成不同研究血栓栓塞事件减少的差异p没有与阿司匹林对照，无法判断华法令治疗会进一步带来降低风险的益处临床随机对照研究（WASH） 目的：证实心衰患者抗血栓治疗可行性目的：证实心衰患者抗血栓治疗可行性 ， 平均随访平均随访271271个月、多数患者为窦性心律个月、多数患者为窦性心律l l未证实华法令对窦性心律的未证实华法令对窦性心律的 心衰患者有益心衰患者有益 l
7、l未证实阿司匹林对心衰患者有益或安全未证实阿司匹林对心衰患者有益或安全 l l没有证据表明抗栓治疗是心衰患者治疗的基础用药没有证据表明抗栓治疗是心衰患者治疗的基础用药死亡、非致死性心梗或卒中心衰住院（300mg）（靶目标（靶目标INR2.5INR2.5）n n279279Am Heart J 2004;148:157-64P0.05P=0.01P0.01（%）31%31%死亡、心梗或卒中 心衰再住院 出血 WATCHWATCH试验试验LVEF35LVEF35，142142个研究中心个研究中心, , 目标入选病人目标入选病人45004500名。因入选率低而中止名。因入选率低而中止, , 只有只有
8、15871587名病人入选。平均随访名病人入选。平均随访2323个月，平均个月，平均LVEF 24LVEF 24INRINR为为2.52.53 3(22.2%)ACC 2005(abstract)死亡、心梗或卒中心衰住院死亡华发令阿司匹林华发令华发令阿司匹林阿司匹林l l与阿司匹林比，心衰患与阿司匹林比，心衰患者者 华法令治疗在降低华法令治疗在降低死亡率上有微弱的优势死亡率上有微弱的优势 l l两个研究一致显示阿司两个研究一致显示阿司匹林增加心衰的住院匹林增加心衰的住院率率,1/3,1/3住院归因于阿司住院归因于阿司 匹林的使用匹林的使用 l l 阿司匹林对前列腺素阿司匹林对前列腺素 抑制或增
9、加内皮素介抑制或增加内皮素介导的缩血管作用可能导的缩血管作用可能 对心衰患者产生不利对心衰患者产生不利影响影响 WATCH WATCH 和和WASHWASH荟萃分析荟萃分析HELASn=197窦性心律CHF，EF75 75 制动制动癌症癌症VTEVTE肥胖肥胖静脉曲张静脉曲张激素激素CRF CRF CHFCHF25252020151510105 50 0合计合计安慰剂安慰剂依诺肝素依诺肝素 40 mg40 mgVTE VTE 事件事件 (%)(%)内科急症患者血栓防治的推荐方案n第一步: 系统评估所有住院病人因内科急症住院的病人 / 需制动3天或以上的病人n第二步: 对因下列原因住院 / 有下
10、列危险因素的病人考虑进行血栓预防治疗 住院原因 危险因素充血性心力衰竭NYHA III/IV 年龄60岁 / 肿瘤患者急性肺疾病 既往有VTE病史 / 肥胖 / 静脉曲张急性感染性疾病 慢性心脏病 / 慢性肺疾病 内科炎症性疾病 接受激素治疗 / 血栓栓塞体质n第三步: 无禁忌症者给予血栓预防治疗2周UFH / LMWH 对抗凝治疗有禁忌症者给予渐进式加压袜 / 间歇加压泵治疗对非常高危者应联合使用 LMWH/UFH 和机械装置心衰儿茶酚胺类肾素-血管 紧张素激活血流动力学改 变和血管因素氧化亚氮细胞因子并存病： 高血压 糖尿病 缺血性心脏病 周围血管病 心脏瓣膜病 血小板激活心衰血小板激活的
11、可能机制四、心衰患者抗血小板治疗四、心衰患者抗血小板治疗pMI患者，阿司匹林减少卒中39%，CHF对 卒中影响缺乏证据，结果也很少令人信服：V-HeFT I: 与对照组比，阿司匹林降低血栓栓塞事件不显 著（P0.07）V-HeFT II：阿司匹林组1.6患者年对照组：2.1%/患者年（P0.48）SAVE/SOLVD:阿司匹林降低卒中56%EF28%、女 性血栓栓塞事件减少最显著回顾性研究，非随机，血栓栓塞事件不是事先设定的终点心衰抗血小板的临床研究2008ESC心衰诊疗指南 关于心衰抗血小板的建议p在减少房颤患者血栓形成发生风险方面，抗血小板疗效不及华法令pWATCH/WASH两个比较心衰患
12、者应用华法令和阿司匹林的小样本试验证实，阿司匹林治疗组因心衰住院的风险明显高于华法令组p目前尚无证据证实抗血小板药能减少心衰患者动脉硬化的风险总 结心衰患者抗凝治疗：p目前尚无证据支持CHF患者常规抗凝治疗p几个指南对心衰高危患者：如房颤、陈旧性血栓 栓塞或心腔内有活动或突出血栓者，应该口服抗 凝治疗的建议是一致的总 结心衰窦性心律患者抗凝治疗：p来自SOLVD和SAVE研究的再分析结果，与较高 水平的EF患者比，EF低的患者血栓栓塞的危险性 高，支持这类患者抗凝治疗以降低其危险性的证 据仅限一些亚组研究，是否华法令治疗尚无肯定 答案，正在进行的WARCEF试验期望提供有关华 法令或阿司匹林治疗利弊的相关重要信息心衰患者抗血小板治疗：p动脉粥样硬化高危心衰患者（冠心病、高血压等 ）阿司匹林治疗益处是肯定的p非缺血性心衰患者常规阿司匹林治疗证据不足总 结心衰抗栓治疗还存在一些争议 有待进一步的临床研究来证实谢谢！
